PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme D’action

La rifapentine, une rifamycine cyclopentylique, est un agent antimycobactérien.

Pharmacocinétique

Lorsque des doses orales de PRIFTINE ont été administrées une fois par jour ou une fois toutes les 72 heures à des volontaires sains pendant 10 jours, l’ASC (0-∞) en dose unique de la rifapentine était similaire à ses valeurs d’ASC (0-24h) ou d’ASC (0-72h) à l’état d’équilibre, suggérant l’absence d’effet d’auto-induction significatif sur la pharmacocinétique de la rifapentine à l’état d’équilibre. Les conditions d’équilibre ont été atteintes au 10e jour après l’administration quotidienne de PRIFTIN 600 mg. Aucune accumulation plasmatique de rifapentine et de 25désacétyl rifapentine (métabolite actif) n’est attendue après une administration hebdomadaire de PRIFTINE.

Les paramètres pharmacocinétiques de la rifapentine et du 25-désacétyl rifapentine au 10e jour suivant l’administration orale de 600 mg de PRIFTINE toutes les 72 heures à des volontaires sains sont décrits dans le tableau 5.

Tableau 5 : Pharmacocinétique et Rifapentine et 25-Désacétyl Rifapentine chez des Volontaires sains.

Les paramètres pharmacocinétiques de la rifapentine et du 25-désacétyl-rifapentine après administration orale en dose unique de 900 mg de PRIFTINE en association avec 900 mg d’isoniazide dans des conditions d’alimentation sont décrits dans le tableau 6.

Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques moyens ± SD de la Rifapentine et de la Rifapentine 25-Désacétyl chez des Volontaires sains Lorsque la PRIFTINE est co-administrée avec l’Isoniazide Dans des Conditions d’Alimentation (N = 16).

Absorption

La biodisponibilité absolue de la PRIFTINE n’a pas été déterminée. La biodisponibilité relative (avec une solution buvable comme référence) de PRIFTIN après une dose unique de 600 mg à des volontaires adultes sains était de 70 %. Les concentrations maximales ont été atteintes de 5 heures à 6 heures après l’administration de la dose de 600 mg de PRIFTINE.

L’administration de PRIFTIN avec un repas riche en matières grasses a augmenté la Cmax et l’ASC de la rifapentine de 40 % à 50% par rapport à celles observées lorsque PRIFTIN était administré à jeun.

L’administration de PRIFTINE (dose unique de 900 mg) et d’isoniazide (dose unique de 900 mg) avec un petit-déjeuner faible en gras et riche en glucides a entraîné une augmentation de 47% et 51% de la Cmax et de l’ASC de la rifapentine, respectivement. En revanche, l’ingestion du même repas a diminué la Cmax et l’ASC de l’isoniazide de 46% et de 23%, respectivement.

Distribution

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez 351 patients tuberculeux ayant reçu 600 mg de PRIFTINE en association avec de l’isoniazide, du pyrazinamide et de l’éthambutol, le volume apparent de distribution estimé était de 70,2 ± 9,1 L. Chez les volontaires sains, la rifapentine et la rifapentine 25-désacétyl étaient respectivement liées à 97,7 % et à 93,2 % aux protéines plasmatiques. La rifapentine était principalement liée à l’albumine. Un degré similaire de liaison aux protéines a été observé chez des volontaires sains, des sujets asymptomatiques infectés par le VIH et des sujets atteints d’insuffisance hépatique.

Métabolisme /Excrétion

Après une dose orale unique de 600 mg de rifapentine radiomarquée à des volontaires sains (n = 4), 87% de la rifapentine 14C totale a été récupérée dans l’urine (17%) et les fèces (70%). Plus de 80% de la dose totale de rifapentine de 14C a été excrétée de l’organisme dans les 7 jours. La rifapentine a été hydrolysée par une enzyme estérase pour former une rifapentine 25-désacétyle microbiologiquement active. La rifapentine et la rifapentine 25-désacétyle représentaient 99% de la radioactivité totale dans le plasma. Les valeurs plasmatiques de l’ASC (0-∞) et de la Cmax du métabolite de la rifapentine 25-désacétyl étaient respectivement la moitié et le tiers de celles de la rifapentine. Sur la base des activités relatives in vitro et des valeurs de l’ASC (0∞), la rifapentine et la rifapentine 25-désacétyl contribuent potentiellement à 62% et 38% aux activités cliniques contre M. tuberculosis, respectivement.

Populations spécifiques

Sexe: Dans une analyse pharmacocinétique de population d’échantillons de sang clairsemés obtenus auprès de 351 patients tuberculeux ayant reçu 600 mg de PRIFTINE en association avec l’isoniazide, le pyrazinamide et l’éthambutol, la clairance orale apparente estimée de PRIFTINE pour les hommes et les femmes était de 2,51 ± 0,14 L/h et de 1,69 ± 0,41 L/h, respectivement. La signification clinique de la différence dans la clairance orale apparente estimée n’est pas connue.

Personnes âgées : Après administration orale d’une dose unique de 600 mg de PRIFTINE à des volontaires masculins sains âgés (65 ans et plus) (n= 14), la pharmacocinétique de la rifapentine et du métabolite du 25-désacétyle était similaire à celle observée chez les volontaires masculins sains jeunes (18 à 45 ans) (n = 20).

Pédiatrique: Dans une étude pharmacocinétique chez des patients pédiatriques (âgés de 2 à 12 ans), une dose orale unique de 150 mg de PRIFTINE a été administrée à ceux pesant moins de 30 kg (n = 11) et une dose orale unique de 300 mg a été administrée à ceux pesant plus de 30 kg (n = 12). Les estimations moyennes de l’ASC et de la Cmax étaient d’environ 30 % à 50 % inférieures chez ces patients pédiatriques à celles observées chez des adultes en bonne santé ayant reçu des doses orales uniques de 600 mg et 900 mg.

Une étude a comparé la pharmacocinétique de la rifapentine chez des patients pédiatriques (âgés de 2 à 11 ans) présentant une infection tuberculeuse latente (n = 80) recevant de la PRIFTINE une fois par semaine en fonction du poids (15 mg / kg – 30 mg / kg, jusqu’à un maximum de 900 mg, voir tableau 1) à celle des adultes (n = 77) recevant de la PRIFTINE 900 mg une fois par semaine. Les enfants qui ne pouvaient pas avaler de comprimés entiers ont reçu des comprimés écrasés mélangés à des aliments mous. Globalement, l’ASC moyenne géométrique de la rifapentine dans ce groupe d’âge était 31% plus élevée que chez les patients adultes recevant 900 mg de PRIFTINE une fois par semaine (720 versus 551 mcg * h/mL). L’ASC moyenne géométrique de la rifapentine était 60 % plus élevée chez les enfants recevant des comprimés entiers (884 versus 551 mcg* h/mL) et 19 % plus élevée chez les enfants recevant des comprimés écrasés (656 versus 551 mcg *h/mL), par rapport aux expositions chez les adultes. Les patients pédiatriques ayant reçu des comprimés de PRIFTIN broyés présentaient une exposition à la rifapentine 26% inférieure à celle des patients pédiatriques ayant reçu des comprimés entiers.

L’analyse pharmacocinétique de la population a montré que la clairance de la rifapentine ajustée au poids corporel diminuait avec l’âge des patients pédiatriques (2-18 ans).

Dans une autre étude de pharmacocinétique de la PRIFTINE chez des adolescents en bonne santé (âgés de 12 à 15 ans), 600 mg de PRIFTINE ont été administrés à des personnes pesant ≥ 45 kg (n = 10) et 450 mg ont été administrés à des personnes pesant moins de 45 kg (n = 2). La pharmacocinétique de la rifapentine était similaire à celle observée chez les adultes en bonne santé.

Patients insuffisants rénaux: La pharmacocinétique de la rifapentine n’a pas été évaluée chez les patients insuffisants rénaux. Bien qu’environ 17% seulement d’une dose administrée soit excrétée par les reins, la signification clinique d’une altération de la fonction rénale sur la disposition de la rifapentine et de son métabolite 25désacétyle n’est pas connue.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Après administration orale d’une dose unique de 600 mg de PRIFTINE à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à sévère (n= 15), la pharmacocinétique de la rifapentine et du métabolite du 25-désacétyle était similaire chez les patients présentant divers degrés d’insuffisance hépatique et à celle observée dans une autre étude chez des volontaires sains (n = 12).

Volontaires infectés par le VIH asymptomatiques : Après administration orale d’une dose unique de 600 mg de PRIFTINE à des volontaires infectés par le VIH asymptomatiques (n= 15) dans des conditions de jeûne, la Cmax et l’ASC moyennes (0 -∞) de la rifapentine étaient inférieures (20 % -32 %) à celles observées dans d’autres études chez des volontaires sains (n = 55). Dans une comparaison inter-études, les valeurs moyennes de Cmax et d’ASC de la rifapentine 25-désacétyl, par rapport aux volontaires sains, étaient plus élevées (6% -21%) dans une étude (n = 20), mais plus faibles (15% -16%) dans une autre étude (n = 40). La signification clinique de cette observation n’est pas connue. Les aliments (850 calories totales: 33 g de protéines, 55 g de lipides et 58 g de glucides) augmentent l’ASC et la Cmax moyennes de la rifapentine observées dans des conditions de jeûne chez des volontaires asymptomatiques infectés par le VIH d’environ 51% et 53%, respectivement.

Interactions médicamenteuses

Isoniazide: L’administration concomitante de PRIFTINE (dose unique de 900 mg) et d’isoniazide (dose unique de 900 mg), à jeun, n’a pas entraîné de changement significatif de l’exposition à la rifapentine et à l’isoniazide par rapport à l’administration seule à jeun.

La rifapentine est un inducteur des cytochromes P4503A4 et 2C8/9. Par conséquent, il peut augmenter le métabolisme et diminuer l’activité d’autres médicaments co-administrés qui sont métabolisés par ces enzymes. Des ajustements posologiques des médicaments co-administrés peuvent être nécessaires s’ils sont administrés en même temps que PRIFTIN.

Indinavir : Dans une étude au cours de laquelle 600 mg de PRIFTIN ont été administrés deux fois par semaine pendant 14 jours, suivis de PRIFTIN deux fois par semaine plus 800 mg d’indinavir 3 fois par jour pendant 14 jours supplémentaires, la Cmax de l’indinavir a diminué de 55 % tandis que l’ASC a diminué de 70 %. La clairance de l’indinavir a été multipliée par 3 en présence de PRIFTIN alors que la demi-vie n’a pas changé. Mais lorsque l’indinavir a été administré pendant 14 jours, suivi d’une co-administration avec la PRIFTINE pendant 14 jours supplémentaires, l’indinavir n’a pas affecté la pharmacocinétique de la rifapentine.

Association à dose fixe d’éfavirenz, d’emtricitabine et de ténofovir : La coadministration une fois par semaine de 900 mg de PRIFTINE avec l’association antirétrovirale à dose fixe d’éfavirenz 600 mg, d’emtricitabine 200 mg et de fumarate de ténofovir disoproxyle 300 mg chez des patients infectés par le VIH n’a pas entraîné de modification substantielle des expositions à l’état d’équilibre de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir (tableau 7). Une diminution de 15 % de la Cmin et de l’ASC de l’éfavirenz et une diminution de 13 % de la Cmin du ténofovir ont été observées avec des doses hebdomadaires répétées de PRIFTINE (tableau 7). Aucune modification cliniquement significative du nombre de cellules CD4 ou de la charge virale n’a été notée.

Tableau 7: Estimations du rapport de traitement (avec ou sans PRIFTINE répétée une fois par semaine à 900 mg) avec des intervalles de confiance de 90 % pour les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir

Microbiologie

Mécanisme d’action

La rifapentine, une cyclopentyl rifamycine, inhibe l’ARN polymérase dépendante de l’ADN chez les souches sensibles de Mycobacterium tuberculosis, mais n’affecte pas les cellules de mammifères à des concentrations actives contre ces bactéries. À des niveaux thérapeutiques, la rifapentine inhibe la transcription de l’ARN en empêchant l’initiation de la formation de chaînes d’ARN. Il forme un complexe stable avec l’ARN polymérase adn-dépendante bactérienne, conduisant à la répression de la synthèse de l’ARN et à la mort cellulaire. La rifapentine et son métabolite 25-désacétyle s’accumulent dans les macrophages dérivés de monocytes humains et sont bactéricides pour les bacilles intracellulaires et extracellulaires de M. tuberculosis.

Mécanisme de résistance

Le mécanisme de résistance à la rifapentine semble être similaire à celui de la rifampine. La résistance bactérienne à la rifapentine est causée par une altération du site cible, la sous-unité bêta de l’ARN polymérase dépendante de l’ADN, causée par une mutation en une étape du gène rpoß. L’incidence des mutants résistants à la rifapentine dans une population autrement sensible aux souches de M. tuberculosis est d’environ un bacille sur 107 à 108. La résistance à la rifapentine semble être associée à une monothérapie. Par conséquent, la rifapentine doit toujours être utilisée en association avec d’autres médicaments antituberculeux.

Résistance croisée

M. les organismes tuberculeux résistants aux autres rifamycines sont susceptibles d’être résistants à la rifapentine. Un niveau élevé de résistance croisée entre la rifamycine et la rifapentine a été démontré avec les souches de M. tuberculosis. La résistance croisée entre la rifapentine et les agents antimycobactériens non-rifamycine n’a pas été identifiée dans les isolats cliniques.

Méthodes de test de sensibilité

Les tests de sensibilité in vitro doivent être effectués selon les méthodes publiées1. Les critères d’interprétation des tests de sensibilité et les plages de contrôle de la qualité pour les tests de sensibilité in vitro de la rifapentine n’ont pas été établis.

Études cliniques

Tuberculose pulmonaire active

PRIFTIN a été étudié dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés randomisés en ouvert dans le traitement de la tuberculose pulmonaire active.

Le premier essai était un essai contrôlé actif en groupe ouvert, prospectif et parallèle chez des patients séronégatifs atteints de tuberculose pulmonaire active. La population était principalement composée de patients noirs (environ 60 %) ou multiraciaux (environ 31 %). Les groupes de traitement étaient comparables en fonction de l’âge et du sexe et comprenaient principalement des sujets de sexe masculin dont l’âge moyen était de 37 ± 11 ans. Au cours de la phase initiale de 2 mois de traitement, 361 patients ont reçu 600 mg de PRIFTINE deux fois par semaine en association avec de l’isoniazide, du pyrazinamide et de l’éthambutol par jour et 361 sujets ont reçu 600 mg de rifampine en association avec de l’isoniazide, du pyrazinamide et de l’éthambutol tous administrés quotidiennement. Les doses des médicaments associés étaient les mêmes dans les deux groupes de traitement au cours de la phase initiale: isoniazide 300 mg, pyrazinamide 2000 mg et éthambutol 1200 mg. Chez les patients pesant moins de 50 kg, les doses de rifampicine (450 mg), de pyrazinamide (1500 mg) et d’éthambutol (800 mg) ont été réduites. L’éthambutol a été arrêté lorsque les résultats des tests de sensibilité à l’isoniazide et à la rifampicine ont été confirmés. Au cours de la phase de continuation de 4 mois, 317 patients du groupe PRIFTIN ont continué à recevoir 600 mg de PRIFTIN dosés une fois par semaine avec 300 mg d’isoniazide et 304 patients du groupe rifampicine ont reçu deux fois par semaine de rifampicine et 900 mg d’isoniazide. Chez les patients pesant moins de 50 kg, les doses de rifampicine (450 mg) et d’isoniazide (600 mg) ont été réduites. Les deux groupes de traitement ont reçu de la pyridoxine (vitamine B6) au cours de la période de traitement de 6 mois. Le traitement a été directement observé. 65/361 (18%) des patients du groupe PRIFTIN et 34/361 (9%) du groupe rifampin ont reçu une surdose d’un ou plusieurs des médicaments administrés à l’étude pendant la phase initiale ou continue du traitement. Sept de ces patients ont présenté des effets indésirables lors du surdosage (5 dans le groupe PRIFTINE et 2 dans le groupe rifampine).

Le tableau 8 ci-dessous contient des évaluations de la conversion des expectorations à la fin du traitement (6 mois) et des taux de rechute à la fin du suivi (24 mois).

Tableau 8: Résultats cliniques chez les patients séronégatifs atteints de tuberculose pulmonaire active (Essai 1)

Le risque de rechute était plus élevé dans le groupe traité par l’association PRIFTIN. Des taux de rechute plus élevés étaient associés à un taux d’observance plus faible ainsi qu’à un échec de la conversion des cultures d’expectorations à la fin de la phase initiale de traitement de 2 mois. Les taux de rechute étaient également plus élevés chez les hommes dans les deux régimes. La rechute dans le groupe PRIFTIN n’a pas été associée au développement d’une mono-résistance à la rifampicine.

Le deuxième essai a été randomisé, en ouvert, chez 1075 patients séronégatifs et positifs atteints de tuberculose pulmonaire active. Les patients atteints de tuberculose pulmonaire sensible à la culture et ayant terminé la phase initiale de 2 mois de traitement avec 4 médicaments (rifampine, isoniazide, pyrazinamide et éthambutol ou streptomycine) sous observation directe ont été assignés au hasard pour recevoir soit de la PRIFTINE 600 mg et de l’isoniazide 15 mg / kg (max 900 mg) une fois par semaine, soit de la rifampine 10 mg / kg (max 600 mg) et de l’isoniazide 15 mg / kg (max 900 mg) deux fois par semaine pour la phase de continuation de 4 mois. Les médicaments à l’étude ont été administrés sous observation directe dans les deux groupes.

Dans le groupe PRIFTIN, 502 patients séronégatifs et 36 patients séropositifs ont été randomisés et dans le groupe rifampin, 502 patients séronégatifs et 35 patients séropositifs ont été randomisés pour le traitement. L’inscription des patients infectés par le VIH a été arrêtée lorsque 4 des 36 patients du groupe associé à PRIFTIN ont rechuté avec des isolats résistants à la rifampicine.

Le tableau 9 ci-dessous contient des évaluations de la conversion des expectorations à la fin du traitement (6 mois au total: 2 mois de traitement initial et 4 mois de traitement de continuation randomisé) et taux de rechute à la fin du suivi (24 mois) chez tous les patients séronégatifs randomisés au traitement. La culture positive a été basée soit sur un échantillon d’expectorations avec > 10 colonies sur des milieux solides, SOIT sur au moins 2 échantillons d’expectorations positives sur des milieux liquides ou solides. Cependant, un seul échantillon d’expectorations a été prélevé à chaque visite chez une majorité de patients.

Tableau 9: Résultats cliniques chez les patients séronégatifs atteints de tuberculose pulmonaire active (Essai 2)

Chez les patients séronégatifs, des taux de rechute plus élevés ont été observés chez les patients présentant une culture d’expectorations positive à 2 mois (c.-à-d. au moment de la randomisation de l’étude), une cavitation à la radiographie pulmonaire et une atteinte pulmonaire bilatérale.

Soixante et un patients séropositifs ont été évalués pour une rechute. Les taux de rechute étaient de 16,7% (5/30) dans le groupe PRIFTIN et de 9,7% (3/31) dans le groupe rifampin. Chez les patients séropositifs, 4 des 5 rechutes dans le groupe de l’association PRIFTIN impliquaient M. souches de tuberculose avec monorésistance à la rifampicine. Aucune souche de rechute dans le groupe rifampicine/ isoniazide deux fois par semaine n’a acquis de résistance aux médicaments.

Le taux de mortalité chez tous les participants à l’étude ne différait pas entre les deux groupes de traitement.

Infection tuberculeuse latente

Un essai prospectif multicentrique, ouvert, randomisé et contrôlé actif a comparé l’efficacité de 12 doses hebdomadaires de PRIFTIN en association avec l’isoniazide (bras 3RPT/INH) administré par un traitement sous observation directe à 9 mois d’isoniazide quotidien auto-administré (bras 9INH). L’essai a inclus des patients âgés de deux ans ou plus présentant un test cutané positif à la tuberculine et présentant un risque élevé de progression vers la tuberculose. Les patients inscrits comprenaient ceux ayant un contact étroit avec un patient atteint de tuberculose active, une conversion récente (dans les deux ans) à un test cutané positif à la tuberculine, une infection par le VIH ou une fibrose à la radiographie thoracique. PRIFTIN a été dosé en poids, pour un maximum de 900 mg par semaine. La dose d’isoniazide en mg / kg a été déterminée selon l’âge, pour un maximum de 900 mg par semaine dans le bras 3RPT /INH et de 300 mg par jour dans le bras 9INH.

La mesure des résultats a été le développement d’une maladie tuberculeuse active, définie comme une tuberculose confirmée par culture chez l’adulte et une tuberculose confirmée par culture ou clinique chez l’enfant de moins de 18 ans, à 33 mois après l’inscription à l’essai. Les patients qui, après l’inscription, étaient inadmissibles parce qu’ils souffraient d’une maladie tuberculeuse active, étaient des contacts d’un cas source présentant des cas de tuberculose résistante à la culture ou à la pharmacorésistance ou aucune information concernant la sensibilité à la M. la tuberculose et les jeunes enfants n’ayant pas de TST positif lors des tests initiaux et répétés ont été exclus de l’analyse.

Tableau 10:Résultats chez les patients randomisés à 33 mois après l’inscription *

Dans le groupe de traitement de 9INH, deux des treize cas confirmés par culture se sont révélés résistants à l’isoniazide. Dans le groupe de traitement 3RPT/INH, l’un des sept cas était une infection à M. bovis résistante à la rifampicine et sensible à l’isoniazide.

La sous-étude pédiatrique

L’inscription des enfants a été prolongée une fois que le nombre cible global de patients a été atteint dans l’étude principale. Les données de l’étude principale et de l’extension ont été regroupées, ce qui a permis d’établir une population admissible pour l’analyse de 375 enfants dans le bras 3RPT / INH et de 367 dans le bras 9INH.

Sous-étude sur le VIH

L’inscription des patients séropositifs a été prolongée une fois que le nombre cible global de patients a été atteint dans l’étude principale. Les données de l’étude principale et de l’extension ont été regroupées, ce qui a donné lieu à une population éligible pour l’analyse de 206 patients dans le groupe 3RPT / INH et de 193 dans le groupe 9INH. La tuberculose s’est développée chez 2/206 patients du groupe 3RPT / INH (taux cumulatif, 1.01%) et chez 6/193 patients du groupe 9INH (taux cumulé, 3,45%). La proportion de patients terminant le traitement dans les groupes 3RPT / INH et 9INH était de 88,8% et 63,7%, respectivement pour une différence de 25,1%, IC à 95% (16,8, 32,9).