Le terme PRIS — syndrome de perfusion de propofol — a été initialement inventé par Bray en 1998 pour décrire les effets indésirables associés à l’utilisation du propofol dans la population pédiatrique. Le PRI a été défini comme une bradycardie réfractaire aiguë conduisant à une asystolie en présence d’un ou plusieurs des éléments suivants: acidose métabolique (excès de base de -10 mmol litre− 1), rhabdomyolyse ou myoglobinurie, plasma lipémique, hypertrophie du foie ou stéatose hépatique.1

Bien que décrite pour la première fois dans la population pédiatrique, elle a été de plus en plus rapportée chez les patients adultes en soins intensifs, en particulier dans les soins neurointenseurs. La dose sûre de perfusion de propofol pour la sédation en soins intensifs est considérée comme étant de 1 à 4 mg kg-1 h-1, mais des cas mortels de PRI ont également été rapportés après des doses de perfusion aussi faibles que 1,9 à 2,6 mg kg–1 h−1, ce qui favorise l’idée que des facteurs génétiques peuvent avoir un rôle à jouer.

Incidence

Le premier décès associé aux PRI a été signalé en 1990, un comité médical danois a émis un avertissement sur l’utilisation du propofol dans la population pédiatrique.2 En 1992, une série de cas publiée dans le BMJ a mis en évidence les dangers de fortes doses de perfusions de propofol chez les enfants et a exhorté à la prudence chez les adultes.3 Rapports de cas adultes de PRI ont commencé à paraître dans les publications en 1996. Une étude multicentrique américaine prospective des unités de soins intensifs mixtes pour adultes (USI) examinant l’incidence des PRI a montré qu’elle était de 1.1% et à se produire à une médiane de 3 jours (plage de 1 à 6 jours) après le début du propofol.4 Cette définition était basée sur une définition conservatrice des PRI, définie comme une acidose métabolique avec dysfonctionnement cardiaque et un ou plusieurs des éléments suivants : rhabdomyolyse, hypertriglycéridémie ou insuffisance rénale. Avec une incidence de 1,1% par an, une USI générale moyenne avec des taux d’admission de 300 à 400 par an devrait voir trois à quatre cas de PRI. Une acidose métabolique inexpliquée et une disparition rapide du patient peuvent entraîner un diagnostic erroné de la maladie. Il a été démontré que les taux de mortalité étaient de 18% chez les patients ayant développé des PRI, mais dans le contexte d’une sensibilisation accrue aux PRI, cela pourrait être plus faible.

Une étude industrielle non publiée portant sur 327 patients pédiatriques en USI a montré une augmentation de la mortalité à 28 jours en fonction de la concentration chez les patients traités au propofol avec une tendance à l’importance. Le groupe recevant une sédation standard sans propofol présentait une mortalité de 4%, ceux traités avec 1% de propofol une mortalité de 8% et ceux traités avec 2% de propofol une mortalité de 11%.2

Présentation clinique

Au cours des 14 dernières années, depuis que le terme a été inventé par Bray, plusieurs rapports de cas ont été publiés sur les PRI. Il a été établi que les caractéristiques de présentation courantes des PRI sont une acidose métabolique de début nouveau (86%) et un dysfonctionnement cardiaque (88%). Les autres caractéristiques comprennent la rhabdomyolyse (muscle cardiaque et squelettique) (45%), l’insuffisance rénale (37%) et l’hypertriglycéridémie (15%).4 D’autres caractéristiques significatives comprennent l’hépatomégalie, l’hyperkaliémie et la lipémie.

L’acidose métabolique des PRI semble être due à une combinaison d’insuffisance rénale et d’acidose lactique. La production de lactate apparaît comme une caractéristique commune précoce;2,5 cependant, dans de nombreux premiers rapports de cas, le lactate n’a pas été mesuré et, par conséquent, n’a pas été signalé. Un dysfonctionnement cardiaque se manifestant par des modifications de l’ECG est le premier signe d’instabilité cardiaque imminente. Les modifications de l’ECG de type Brugada (élévations ST de type Coved en V1–V3) sont caractéristiques des PRI.2 D’autres arythmies comprennent la fibrillation auriculaire, les tachycardies ventriculaires ou supraventriculaires, les blocs de branches, les bradycardies et éventuellement l’asystole. Les échantillons de sérum sont souvent lipémiques lorsqu’ils sont analysés en laboratoire chez les patients PRIS. Cette lipémie peut être due à une stimulation sympathique accrue, à des taux de cortisol et d’hormone de croissance circulants élevés et au blocage de l’oxydation des acides gras mitochondriaux altérant le métabolisme des lipides.1 Cela conduit à des niveaux circulants élevés d’acides gras non estérifiés et se manifeste cliniquement par une augmentation des triglycérides sériques.

La nécrose musculaire directe provoque une rhabodomyolyse des myocytes squelettiques et cardiaques et la libération de créatinine kinase (CK) et de myoglobine. Dans la plupart des cas rapportés, la CK au diagnostic des PRI est souvent > de 10 000 unités litre−1. D’après notre expérience, l’augmentation des taux de CK après 24 à 48 h de perfusion de propofol devrait éveiller la suspicion de PRI en l’absence de toute autre pathologie musculaire. L’insuffisance rénale survient souvent et on pense qu’elle est liée à la myoglobinurie.

Les facteurs de risque de développer des PRI comprennent des blessures graves à la tête, une septicémie, des taux élevés de catécholamines et de glucocorticoïdes exogènes ou endogènes, un faible apport en glucides à un apport lipidique élevé ou des erreurs innées d’oxydation des acides gras.

Étiologie et physiopathologie

On pense que les PRI sont secondaires à un déséquilibre entre la demande et l’utilisation d’énergie causé par une altération de la phosphorylation oxydative mitochondriale et de l’utilisation des acides gras libres, conduisant finalement à une acidose lactique et à une nécrose des myocytes. De plus, le propofol antagonise le récepteur β-adrénergique et la liaison des canaux calciques, ce qui réduit davantage la fonction cardiaque.

Les résultats histopathologiques des PRI montrent que le mécanisme de base est la destruction et la dégradation des myocytes squelettiques et cardiaques.6 Dans les modèles animaux et humains, le propofol découple la phosphorylation oxydative intracellulaire et la production d’énergie dans les mitochondries et inhibe le flux d’électrons à travers la chaîne de transport d’électrons dans les myocytes. Cela conduit malheureusement à un déséquilibre entre la demande et l’utilisation d’énergie, compromettant ainsi le fonctionnement des cellules musculaires cardiaques et périphériques.

Les biopsies musculaires et l’analyse du métabolisme des graisses chez les patients atteints de PRI ressemblent à celles trouvées dans les cytopathies mitochondriales et les carences métaboliques acquises de l’acyl-carnitine. Une altération héréditaire du métabolisme des acides gras mitochondriaux ressemblant à un déficit en acyl-COA déshydrogénase à chaîne moyenne a été postulée comme étant responsable de la sensibilité aux PRI, mais les recherches à ce sujet n’ont pas été concluantes.7 Le propofol augmente l’activité du malonyl CoA, qui à son tour inhibe la camitine palmitoyl transférase I, responsable du transport des acides gras libres à longue chaîne dans les mitochondries. Un autre mécanisme par lequel le propofol exerce ses effets est le découplage de la β-oxydation et de la chaîne respiratoire de transport des électrons au complexe I, ce qui signifie que ni les acides gras libres à chaîne moyenne ni à chaîne courte, qui traversent librement les membranes mitochondriales, ne peuvent être utilisés.6 Les acides gras libres sont un carburant essentiel pour le muscle myocardique et squelettique dans des conditions de jeûne ou de « stress ». Dans de telles conditions, l’oxydation des acides gras dans les mitochondries est le principal processus de production d’électrons, qui sont transférés dans la chaîne respiratoire. Toute altération prolongée de l’utilisation des acides gras libres entraîne une nécrose musculaire.5

La surcharge lipidique associée aux perfusions de propofol ou de nutrition parentérale peut également contribuer à l’augmentation des acides gras plasmatiques. L’accumulation d’acides gras non utilisés a été identifiée comme un facteur de risque pro-arythmogène et, par conséquent, un apport suffisant en glucides est fortement recommandé pour supprimer la lipolyse.6 Une simple perfusion de glucose est généralement suffisante pour réduire la lipolyse endogène. Les enfants sont plus enclins au développement de PRI en raison d’un faible stockage du glycogène et d’une forte dépendance au métabolisme des graisses.6

Une augmentation des taux de catécholamines endogènes causée par des lésions intracérébrales et des circulations hyperdynamiques causées par le syndrome de réponse inflammatoire systémique diminue les taux plasmatiques de propofol par une augmentation de la clairance hépatique et extrahépatique. Cela peut entraîner une sédation insuffisante et une augmentation des taux de perfusion de propofol. Le propofol inhibe la liaison des β-adrénergiques cardiaques et la fonction des canaux calciques cardiaques. Il supprime également l’activité des nerfs sympathiques et du réflexe barorécepteur, aggravant ainsi l’insuffisance cardiaque dans les PRI et la résistance aux inotropes.2

Prise en charge

La prise en charge des PRI nécessite un indice de suspension élevé dans la population à risque et une reconnaissance rapide des signes cliniques. Nous surveillons quotidiennement les taux de CK et de triglycérides, après 48 h de perfusion de propofol. L’augmentation des niveaux de CK en l’absence d’autres pathologies musculaires déclenche la suspicion de PRI et le propofol est immédiatement arrêté et des médicaments alternatifs (midazolam et alfentanil) sont utilisés pour la sédation. Le PRI est difficile à traiter une fois qu’il survient. Le facteur déclenchant est arrêté et des agents sédatifs alternatifs commencent. Un soutien cardiovasculaire est fourni au besoin et un traitement de remplacement rénal peut être nécessaire pour traiter rapidement l’acidose lactique qui en résulte, le propofol clair et ses métabolites chez le patient.

De nombreux articles publiés ont rapporté un choc résistant à la cathécholamine avec des doses croissantes d’inotropes. La stimulation électrique (par fil temporaire ou par voie transcutanée) a rencontré un succès limité pour la bradycardie.2 L’oxygénation de la membrane extracorporelle a été signalée comme réussie dans le soutien cardiovasculaire des PRI.

Prévention

Le propofol doit être utilisé avec prudence en cas de sédation à long terme chez les patients gravement malades. Cremer et ses collègues ont montré un risque proportionnel de PRI (rapport de cotes de 1.93) pour chaque milligramme par kilogramme par heure, augmentation de la dose moyenne de propofol supérieure à 4 mg kg-1 h-1. Il est recommandé que pour une sédation à long terme, la dose de propofol ne dépasse pas 4 mg kg -1 h−1. Les gaz du sang artériel, le lactate sérique et la CK doivent être surveillés fréquemment, en particulier si une sédation au propofol est nécessaire pendant plus de 48 h. Cependant, Fodale et La Monaca5 ont examiné de rares rapports de développement de PRI après 3 à 5 h d’anesthésie au propofol à forte dose et également des cas où des taux de perfusion de propofol aussi bas que 1,4 mg kg-1 h−1 ont été utilisés.

Un faible apport en glucides peut être un facteur de risque de PRI en raison de l’augmentation de la lipolyse en période de famine provoquée par des demandes énergétiques élevées.6 Fournir un apport suffisant en glucides avec des perfusions de glucose et minimiser les charges lipidiques (par exemple, une nutrition parentérale à base de lipides) pourrait prévenir les PRI.2

Les facteurs de risque de développer des PRI comprennent des blessures graves à la tête, une septicémie, des taux élevés de catécholamines et de glucocorticoïdes exogènes ou endogènes, un faible apport en glucides à un apport lipidique élevé et des erreurs innées d’oxydation des acides gras. Un indice élevé de suspicion clinique et une surveillance de routine de la CK et des triglycérides dans les groupes à haut risque aident à prévenir la progression de la plupart des cas de PRI.

Conclusion

La plupart des USI générales britanniques auraient rencontré plusieurs cas de PRI par an, d’après l’incidence citée par Roberts et ses collègues.4 Les patients de tous âges atteints de maladies graves graves telles que des lésions neurologiques, des brûlures graves, des traumatismes, une septicémie sévère et une pancréatite sont à risque de SRAS. Le propofol à forte dose pendant des périodes prolongées (> 4 mg kg−1 h−1 pour > 48 h) doit être évité ou, s’il est utilisé, ne doit être utilisé qu’avec une surveillance régulière de la CK, du lactate et des triglycérides.

Déclaration d’intérêts

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