Par Paul B. Chapman, MD
25 novembre 2019

Paul B. Chapman, MD

Pour le traitement du mélanome avancé muté au BRAF V600, nous avons maintenant trois combinaisons d’inhibiteurs de BRAF / MEK approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis: dabrafenib / trametinib, vemurafenib / cobimetinib et encorafenib / binimetinib. Bien que les profils de toxicité de ces combinaisons soient quelque peu différents, les combinaisons sont assez équivalentes en termes d’efficacité; les taux de réponse varient de 63% à 69% et les taux de survie sans progression à 18 mois varient de 30% à 40% pour chaque combinaison.1-4

La façon dont le mélanome développe une résistance à ces thérapies a été bien élaborée. Dans presque tous les cas, le mélanome développe des modifications génétiques ou épigénétiques qui réactivent la voie ERK, même en présence d’inhibiteurs de la RAF. Le plus souvent, les changements conduisent soit à une dimérisation RAF-RAF améliorée (en acquérant une mutation NRAS activante ou en développant une variante d’épissure BRAF V600E qui permet une dimérisation indépendante du RAS), soit à une concentration accrue de protéine mutante BRAF par amplification ou surexpression du gène.

Parmi les trois combinaisons d’inhibiteurs de BRAF / MEK, le dabrafénib / tramétinib a été le premier à être approuvé, nous avons donc le suivi le plus long pour les patients atteints de mélanome métastatique traités avec cette combinaison. Comme examiné dans ce numéro du Post ASCO, Robert et al ont maintenant publié des données de suivi à 5 ans sur les patients traités par dabrafenib / trametinib5 et ont rapporté une survie globale estimée à 5 ans sans progression de 19%. Leurs données indiquent qu’une meilleure survie sans progression était associée à un âge plus avancé, à des taux de lactate déshydrogénase (LDH) plus faibles, à moins de trois sites métastatiques, à un meilleur état de performance, au sexe féminin et à une mutation V600E plutôt que V600K. mutation. Ils ont rapporté que le taux de survie sans progression à 5 ans chez les patients présentant des taux de LDH normaux et moins de trois sites métastatiques était de 31%. Parmi les patients ayant obtenu une réponse radiographique complète, la bonne nouvelle était que la survie sans progression à 5 ans était de 49%. La mauvaise nouvelle était que malgré l’absence de maladie détectable par radiographie, 51% des patients présentaient toujours un mélanome capable de développer une résistance et une récidive.

Cela soulève la question de savoir s’il est jamais sûr d’arrêter le traitement par inhibiteur de la RAF / MEK, même chez les patients qui ont eu une excellente réponse. Un sous-ensemble intéressant était les 88 patients ayant des réponses complètes ou partielles qui ont arrêté le traitement avant la progression de la maladie pour une raison ou une autre. Malheureusement, il y avait des informations de suivi sur seulement 15 de ces patients, et cette question reste donc sans réponse.

Dangers des comparaisons inter-essais

Il est naturel de se demander comment ces résultats se comparent aux patients traités à l’avance avec des inhibiteurs de point de contrôle. Il y a peu de données disponibles sur le suivi de 5 ans pour le traitement par inhibiteur de point de contrôle, et de telles comparaisons entre essais sont de toute façon lourdes de problèmes de validité. L’essai KEYNOTE-001 a rapporté une survie sans progression estimée à 5 ans de 29% chez les patients naïfs de traitement, mais cela était basé sur peu de patients suivis pendant aussi longtemps.6

Récemment, Larkin et al ont rapporté le suivi à 5 ans de CheckMate 067.7 La survie sans progression à 5 ans chez les patients atteints de mutations BRAF V600 traités avec l’association nivolumab / ipilimumab était de 38%, et avec le nivolumab seul, elle était de 22%. Bien que 38% soit un peu plus élevé que les 19% observés dans le rapport de Robert et al, 22% ne diffère pas beaucoup de 19%.

Ce résultat pourrait inciter les cliniciens à conclure que la survie sans progression à long terme avec le traitement par dabrafénib /tramétinib est similaire au traitement par nivolumab mais inférieure au traitement par ipilimumab /nivolumab. Cependant, de telles comparaisons entre essais ne peuvent pas être considérées comme fiables, et un essai comparatif randomisé serait nécessaire pour déterminer l’efficacité relative. Les données sur la survie globale sont encore plus difficiles à interpréter étant donné que la fréquence et la qualité du traitement après la progression de la maladie ont été variables.

Pour un patient non traité avec une mutation BRAF V600E, ces résultats de l’essai ne peuvent toujours pas répondre à la question de savoir si le traitement initial par inhibiteur BRAF / MEK est supérieur ou inférieur au traitement initial par inhibiteur de point de contrôle. Heureusement, des essais randomisés qui devraient aider à répondre à cette question sont en cours. En attendant, un argument en faveur du traitement initial par ipilimumab / nivolumab est des données de survie sans progression sur 5 ans supérieures. L’autre avantage de l’ipilimumab / nivolumab ou du nivolumab en monothérapie est le fait que les patients qui répondent peuvent interrompre le traitement avec un faible risque de rechute. Il n’est pas clair si les patients répondant à un traitement par inhibiteur du BRAF / MEK peuvent être retirés du traitement en toute sécurité. Un inconvénient du traitement par inhibiteur de point de contrôle est l’association avec certaines toxicités permanentes telles que le vitiligo et les endocrinopathies (hypopituitarisme, hypothyroïdie, hypoadrénalisme, diabète de type 1).

Stratégies thérapeutiques futures

À l’avenir, comment pourrions-nous améliorer la thérapie par inhibiteur de BRAF/MEK? Une stratégie consiste à tester les schémas posologiques intermittents. Les données in vitro ont montré que l’inhibition de la voie ERK conduit rapidement à une perte d’inhibition de rétroaction du RAS.8 Avec des niveaux accrus de RAS activé, il y a une formation accrue de dimères RAF-RAF qui n’est pas sensible à nos inhibiteurs actuels du BRAF. Ainsi, les cellules du mélanome qui ne sont pas mortes sont capables de rester en vie et d’accumuler finalement des changements génétiques et épigénétiques conduisant à une résistance. On pense que l’administration intermittente rétablit l’inhibition de la rétroaction du RAS, empêchant la dimérisation de la RAF et rétablissant ainsi la sensibilité aux inhibiteurs. De plus, une administration intermittente peut permettre d’administrer des doses plus élevées d’inhibiteurs, conduisant à une inhibition plus complète de la voie. Bien qu’il existe des données précliniques à l’appui de ce concept,9 les données cliniques à l’appui de cette stratégie font défaut.

Une autre stratégie pour améliorer le traitement par inhibiteur de BRAF / MEK consiste à ajouter des inhibiteurs de points de contrôle. Plusieurs essais de ce type sont en cours, bien que les premières expériences préviennent que ces combinaisons peuvent être associées à des toxicités inattendues.10

Préférence clinique pour l’instant

Pour la plupart des patients atteints de mutations BRAF V600E, je suis actuellement favorable à un traitement initial par inhibiteur de point de contrôle, étant donné que la durabilité des réponses peut permettre aux patients d’arrêter le traitement. Pour les patients qui ne peuvent tolérer les toxicités associées au traitement par inhibiteur de point de contrôle, les données de suivi sur 5 ans du dabrafénib / tramétinib rapportées par Robert et al confirment que des avantages durables peuvent également être observés avec l’inhibition du BRAF / MEK, en particulier chez les patients présentant des taux de LDH normaux et moins de trois sites métastatiques. ■

Le Dr Chapman est oncologue médical exerçant au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, à New York, et professeur de médecine au Weill Cornell Medical College.

DIVULGATION: Dr. Chapman a reçu des honoraires de conseil de Merck, Immunocore, Cell Medica, Scancell et Array, et un soutien à la recherche de Pfizer.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al: Encorafénib plus binimétinib contre vemurafénib ou encorafénib chez des patients atteints de mélanome mutant BRAF (COLUMBUS): Un essai randomisé de phase 3 multicentrique, ouvert et randomisé. Lancette Oncol 19:603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al: vémurafénib combiné et cobimétinib dans le mélanome muté au BRAF. N Engl J Med 371: 1867-1876, 2014.

3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et coll.: Amélioration de la survie globale dans le mélanome avec la combinaison du dabrafénib et du tramétinib. En anglais J Med 372:30-39, 2015.

4. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib et trametinib contre dabrafenib et placebo pour le mélanome mutant Val600 BRAF: Un essai contrôlé randomisé multicentrique, en double aveugle, de phase 3. Lancette 386:444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: Résultats à cinq ans avec dabrafenib plus trametinib dans le mélanome métastatique. En anglais J Med 381:626-636, 2019.

6. Hamid O, Robert C, Daud A, et coll.: Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol 30:582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al: Survie à cinq ans avec nivolumab et ipilimumab combinés dans le mélanome avancé. En anglais J Med 381:1535-1546, 2019.

8. Lito P, Pratilas CA, Joseph EW, et al: Le soulagement de l’inhibition profonde de la signalisation mitogénique par les inhibiteurs de la RAF atténue leur activité dans les mélanomes BRAFV600E. Cellule cancéreuse 22: 668-682, 2012.

9. L’homme de terre, et al.: La modélisation de la résistance au vémurafénib dans le mélanome révèle une stratégie pour prévenir la résistance aux médicaments. Nature 494:251-255, 2013.

10. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, et al: hépatotoxicité avec association de vémurafénib et d’ipilimumab. N Engl J Med 368: 1365-1366, 2013.