AVERTISSEMENTS

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRÉCAUTIONS

Augmentation de la mortalité Chez les Patients âgés Atteints de Psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités avec des antipsychotiques courent un risque accru de décès. Les analyses de 17 essais contrôlés placebo (durée modale de 10 semaines), principalement chez des patients prenant des antipsychotiques atypiques, ont révélé un risque de décès chez les patients traités entre 1,6 et 1.7 fois le risque de décès chez les patients traités par placebo.Au cours d’un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de mortalité chez les patients traités par drug était d’environ 4,5%, contre un taux d’environ 2,6% dans le groupe placebo.

Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblaient être de nature cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex. pneumonie). REXULTI n’est pas approuvé pour letraitement des patients atteints de psychose liée à la démence.

Pensées Et Comportements suicidaires Chez Les Enfants, Les Adolescents et Les Jeunes Adultes

Dans des analyses groupées d’essais contrôlés contre placebo de médicaments antidépresseurs (ISRS et autres classes d’antidépresseurs) qui incluaient environ 77 000 patients adultes et plus de 4 400 patients pédiatriques, l’incidence des pensées et comportements suicidaires chez les patients âgés de 24 ans et plus jeunes était plus élevée chez les patients traités par antidépresseurs que chez les patients traités par placebo.Les différences médicament-placebo dans le nombre de cas de pensées suicidaires etcomportement pour 1000 patients traités

Aucun suicide n’est survenu dans aucune des études pédiatriques.Il y a eu des suicides dans les études chez l’adulte, mais le nombre n’était pas suffisant pour tirer une conclusion sur l’effet des antidépresseurs sur le suicide.

Tableau 3: Différences de risque du Nombre de Patientsavec des Pensées ou des Comportements Suicidaires dans les Essais Groupés contrôlés par Placebo d’Antidépresseurs chez des Patients pédiatriques et adultes

Tranche d’âge (années)	Différence Médicament-Placebo dans le Nombre de Patients ayant des Pensées ou des Comportements suicidaires pour 1000 Patients traités
Augmente par rapport au Placebo
<18	14 patients supplémentaires
18-24	5 patients supplémentaires
Diminue par rapport au Placebo
25-64	1 patient en moins
≥65	6 patients en moins

On ne sait pas si le risque de pensées et de comportements suicidaires chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes s’étend à une utilisation à plus long terme, c’est-à-dire au-delà de quatre mois. Cependant, il existe des preuves substantielles d’études d’entretien contrôlées par placebo chez des adultes atteints de TDM que les antidépresseurs retardent la récurrence de la dépression.

Surveillez tous les patients traités par antidépresseur pour détecter l’aggravation clinique et l’émergence de pensées et de comportements suicidaires, en particulier pendant les premiers mois de traitement médicamenteux et lors de changements de posologie. Conseiller les membres de la famille ou les soignants des patients pour surveiller les changements de comportement et alerter le fournisseur de soins de santé. Envisagez de modifier le schéma thérapeutique, y compris éventuellement l’arrêt de REXULTI, chez les patients dont la dépression est toujours pire, ou qui éprouvent des pensées ou des comportements suicidaires émergents.

Effets indésirables cérébrovasculaires Incluant un accident vasculaire cérébral Chez des Patients âgés Atteints de Psychose liée à la Démence

Dans les essais contrôlés versus placebo chez des sujets âgés atteints de dementia, les patients randomisés à la rispéridone, à l’aripiprazole et à l’olanzapine avaient une incidence plus élevée d’accident vasculaire cérébral et d’accident ischémique transitoire, y compris d’accident mortel. REXULTI n’est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Un complexe symptomatique potentiellement mortel parfois appelé Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été rapporté en association avec l’administration d’antipsychotiques. Les manifestations cliniques du SMN sonthyperpyrexie, rigidité musculaire, état mental altéré et preuve d’autonomie. Des signes supplémentaires peuvent inclure une augmentation de la créatinine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

En cas de suspicion de SMN, arrêter immédiatement REXULTI et assurer un traitement symptomatique intensif et une surveillance.

Dyskinésie tardive

La dyskinésie tardive, un syndrome consistant en des mouvements dyskinétiques potentiellement irréversibles, involontaires, peut se développer chez les patientstraités avec des médicaments antipsychotiques. Le risque semble être le plus élevé chez les personnes âgées, en particulier les femmes âgées, mais il n’est pas possible de prédire quels patients sont susceptibles de développer le syndrome. Si les médicaments antipsychotiques diffèrent dans leur potentielpour provoquer une dyskinésie tardive est inconnue.

Le risque de dyskinésie tardive et la probabilité qu’elle devienne irréversible augmentent avec la durée du traitement et la dose cumulative. Le syndrome peut se développer après un traitement relativement briefpériode, même à faibles doses. Elle peut également survenir après l’arrêt du traitement.

Il n’existe pas de traitement connu pour les cas établis de dyskinésie sévère, bien que le syndrome puisse disparaître, partiellement ou complètement, si le traitement antipsychotique est arrêté. Le traitement antipsychotique lui-même, cependant, peut supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et symptômes du syndrome, masquant éventuellement le processus sous-jacent. L’effet de la suppression symptomatiquea sur l’évolution à long terme du syndrome est inconnu.

Compte tenu de ces considérations, REXULTI doit être prescrit de manière à réduire le risque de dyskinésie tardive. Le traitement antipsychotique chronique doit généralement être réservé aux patients: (1) qui souffrent d’une maladie chronique connue pour répondre aux antipsychotiques;et (2) pour lesquels des traitements alternatifs, efficaces, mais potentiellement moins nocifs ne sont pas disponibles ou appropriés. Chez les patients nécessitant un traitement chronique, utiliser la dose la plus faible et la durée de traitement la plus courte nécessaire pour obtenir une réponse clinique satisfaisante. Réévaluer périodiquement la nécessité de continuertraitement.

Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous REXULTI, l’arrêt du médicament doit être envisagé. Cependant, certains patients peuvent nécessiter un traitement par REXULTI malgré la présence de thesyndrome.

Changements métaboliques

Les antipsychotiques atypiques, y compris REXULTI, ont provoqué des changements métaboliques, notamment une hyperglycémie, un diabète sucré, une dyslipidémie et un gain de poids corporel. Bien qu’il ait été démontré que tous les médicaments de la classe à jour produisent des changements métaboliques, chaque médicament a son propre profil de risque spécifique.

Hyperglycémie et Diabète Sucré

Une hyperglycémie, dans certains cas extrême et associée à une acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ou à la mort, a été rapportée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques. Des cas d’hyperglycémiants traités par REXULTI ont été rapportés. Évaluer le taux de glucose plasmatique avant ou peu de temps après l’initiation des antipsychotiques, et surveiller périodiquement pendant le traitement à long terme.

Trouble dépressif majeur

Au cours des examens cliniques à dose fixe contrôlés par placebo à 6 semaines chez les patients atteints de TDM, les proportions de patients présentant des décalages de la fixation du glucose sont passées de normales (< 100 mg/ DL) à élevées (≥126 mg / dL) et limites (≥100et < div > 126 mg / DL) à élevé étaient similaires chez les patients traités par REXULTI etplacebo.

Dans les études ouvertes sur la dépression à long terme, 5% des patients présentant une glycémie à jeun normale au début ont connu un passage à une glycémie élevée tout en prenant l’antidépresseur REXULTI + (ADT); 25% des sujets avec une fixation borderlineglucose ont connu des changements à haute. Ensemble, 9% des sujets présentant une glycémie à jeun normale à la frontière ont connu des changements vers une glycémie à jeun élevée au cours des études sur la dépression à long terme.

Schizophrénie

Au cours des examens cliniques à dose fixe contrôlés par placebo à 6 semaines chez les patients schizophrènes, les proportions de patients présentant des décalages dans la glycémie à jeun sont passées de normales (< 100 mg/ dL) à élevées (≥126 mg/ dL) ou à la ligne limite (≥100 et <126 mg /dL) à élevé étaient similaires chez les patients traités avec REXULTI et le placebo.

Dans les études ouvertes à long terme sur la schizophrénie, 8% des patients présentant une glycémie à jeun normale au début de la prise de REXULTI ont connu un passage de la glycémie normale à élevée, tandis que 17% des sujets présentant une glycémie à jeun limite sont passés de la glycémie à jeun limite à la glycémie élevée. Ensemble, 10% des sujets ayant une glycémie à jeun normale ou limite ont connu des changements vers une glycémie à jeun élevée au cours des études sur la schizophrénie à long terme.

La dyslipidémie

Les antipsychotiques atypiques provoquent des altérations indésirables des lipides. Avant ou peu de temps après l’initiation du traitement antipsychotique, obtenir un profil lipidique au départ et surveiller périodiquement pendant le traitement.

Trouble dépressif majeur

Au cours des examens cliniques à dose fixe contrôlés par placebo de 6 semaines chez les patients atteints de TDM, les modifications du cholestérol total à jeun, du LDLcholestérol et du cholestérol HDL étaient similaires chez les patients traités par REXULTI et par placebo. Le tableau 4 montre les proportions de patients présentant des changements de jeûnetriglycérides.

Tableau 4: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	3 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/257) *	5% (7/145) *	13% (15/115) *	9% (13/150) *
Normal/limite à très élevé (< 200 mg/dL à ≥500 mg/dL)	0% (0/309) *	0% (0/177) *	0,7% (1/143) *	0% (0/179) *
* désigne n/N où N = le nombre total de sujets ayant fait une mesure au départ et au moins un résultat post-départ. n = le nombre de sujets avec décalage.

Dans les études ouvertes à long terme sur la dépression, des décalages du cholestérol à jeun de référence de normal à élevé ont été rapportés chez 9% (cholestérol total), 3% (cholestérol LDL) et des décalages de référence de normal à faible ont été rapportés chez 14% (cholestérol HDL) des patients prenant REXULTI. Parmi les patientsavec des triglycérides de base normaux, 17% ont connu des changements à élevés et 0,2% ont connu des changements à très élevés. Combiné, 0.6% des sujets présentant des triglycérides à jeun normaux à la frontière ont subi des changements vers des triglycérides à jeun très élevés au cours des études sur la dépression à long terme.

Schizophrénie

Au cours des examens cliniques à dose fixe contrôlés par placebo à 6 semaines chez les patients atteints de schizophrénie, les modifications du cholestérol total à jeun, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL étaient similaires chez les patients traités par REXULTI- etplacebo. Le tableau 5 montre les proportions de patients avecchangements dans les triglycérides à jeun.

Tableau 5: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	4 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/253) *	10% (7/72) *	8% (19/232) *	10% (22/226) *
Normal/ limite à très élevé (< 200 mg/dL à ≥500 mg/dL )	0% (0/303) *	0% (0/94) *	0% (0/283) *	0,4% (1/283) *
* désigne n/N où N = le nombre total de sujets qui ont fait une mesure au départ et au moins un résultat post-départ. n = le nombre de sujets avec décalage.

Dans les études ouvertes à long terme sur la schizophrénie, des décalages du taux de cholestérol à jeun de référence de normal à élevé ont été rapportés chez 6% (cholestérol total), 2% (cholestérol LDL) et des décalages du taux de cholestérol normal à faible ont été rapportés chez 17% (cholestérol HDL) des patients prenant REXULTI. Parmi les patients avec des triglycérides de base normaux, 13% ont connu des changements à des taux élevés et 0,4% ont connu des changements à des taux très élevés de triglycérides. Combiné, 0.6% des sujets avec des triglycérides à jeun normaux ou borderline ont subi des changements vers des triglycérides à très haut débit au cours des études sur la schizophrénie à long terme.

Prise de poids

Une prise de poids a été observée chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, dont REXULTI. Surveiller le poids au départ etfréquemment par la suite.

Trouble dépressif majeur

Le tableau 6 montre les données de prise de poids lors de la dernière visite et le pourcentage de patients adultes présentant une augmentation ≥7% du poids corporel au point final des études cliniques à dose fixe contrôlées par placebo de 6 semaines chez des patients atteints de TDM.

Table 6: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

	Placebo n=407	1 mg/day n=225	2 mg/day n=187	3 mg/day n=228
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.3	+1.3	+1.6	+1.6
Proportion de Patients présentant une augmentation ≥7 % du Poids corporel (kg) à n’importe quelle Visite (*n/N)
	2% (8/407) *	5% (11/225) *	5% (9/187) *	2% ( 5/228)*
*N = le nombre total de sujets qui ont eu une mesure à la base et au moins un résultat après la ligne de base. n = le nombre de sujets avec un décalage ≥7%.

Dans les études ouvertes à long terme sur la dépression, 4% des patients ont cessé de prendre du poids en raison d’une augmentation de poids. REXULTI a été associé à un changement de poids moyen par rapport à l’inclusion de 2,9 kg à la semaine 26 et de 3,1 kg à la semaine 52. Dans les études ouvertes à long terme sur la dépression, 30% des patients ont montré une augmentation ≥7% du poids corporel et 4% une diminution ≥7% du poids corporel.

Schizophrénie

Le tableau 7 montre les données de prise de poids lors de la dernière visite et le pourcentage de patients adultes présentant une augmentation de poids ≥7% au point final des études cliniques à dose fixe contrôlées par placebo de 6 semaines chez des patients atteints de schizophrénie.

Tableau 7: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

	Placebo n=362	1 mg/day n=120	2 mg/day n=362	4 mg/day n=362
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.2	+1.0	+1.2	+1.2
Proportion de Patients présentant une augmentation ≥7 % du Poids Corporel (kg) à n’importe quelle Visite (*n/N)
	4% (15/362) *	10% (12/120) *	11% (38/362) *	10% (37/362) *
* désigne n/N où N = le nombre total de sujets qui ont fait une mesure au départ et au moins un résultat post-départ. n = le nombre de sujets avec un décalage ≥7%.

Dans les études ouvertes à long terme sur la schizophrénie, 0.6% des patients ont arrêté en raison d’une augmentation de poids. REXULTI a été associé à un changement de poids de 1,3 kg par rapport à l’inclusion à la semaine 26 et de 2,0 kg à la semaine 52.In les études ouvertes à long terme sur la schizophrénie, 20% des patientsdémontraient une augmentation ≥7% du poids corporel et 10% démontraient une diminution ≥7% du poids corporel.

Jeu Pathologique et Autres Comportements compulsifs

Les rapports de cas post-commercialisation suggèrent que les patients peuventexpérience de pulsions intenses, en particulier pour le jeu, et l’incapacité de contrôler ces pulsions tout en prenant REXULTI. D’autres pulsions compulsives, signalées moins fréquemment, comprennent: les pulsions sexuelles, les achats, les repas ou la frénésie alimentaire, et d’autres comportements impulsifs ou compulsifs. Parce que les patients peuvent ne pas reconnaître ces comportements comme anormaux, il est important que les prescripteurs interrogent spécifiquement les patients ou leurs caregivers sur le développement de pulsions de jeu nouvelles ou intenses, de pulsions sexuelles compulsives, d’achats compulsifs, de frénésie ou d’alimentation compulsive, ou d’autres pulsions pendant le traitement par REXULTI. Dans certains cas, mais pas tous, les pulsions ont cessé lorsque la dose a été réduite ou que le médicament a été arrêté. Les comportements compulsifs peuvent nuire au patient etd’autres s’ils ne sont pas reconnus. Envisagez de réduire la dose ou d’arrêter le médicament siun patient développe de telles envies.

Une leucopénie, une neutropénie et une agranulocytose

Une leucopénie et une neutropénie ont été rapportées au cours du traitement par des antipsychotiques. Une agranulocytose (y compris des cas mortels) a été rapportée avec d’autres agents de cette classe.

Les facteurs de risque possibles de leucopénie et de neutropénie comprennent un faible nombre de globules blancs (WBC) ou un nombre absolu de neutrophiles (ANC) préexistants et des antécédents de leucopénie ou de neutropénie induite par un médicament. Chez les patientsavec une faible WBC ou une ANC préexistante ou des antécédents de leucopénie induite par un médicament ou d’une neutropénie, effectuez fréquemment une numération formule sanguine complète (CBC) au cours des premiers mois de traitement. Chez ces patients, envisager l’arrêt de REXULTI àle premier signe d’un déclin cliniquement significatif du WBC en l’absence d’autres facteurs causaux.

Surveiller les patients présentant une neutropénie cliniquement significative pour la fièvre ou d’autres symptômes ou signes d’infection et traiter rapidement si de tels symptômes ou signes surviennent. Arrêtez REXULTI chez les patients présentant un numération absoluteneutrophile < 1000/mm3 et suivez leur CBM jusqu’à récupération.

Hypotension Orthostatique Et Syncope

Les antipsychotiques atypiques provoquent une hypotension orthostatique etsyncope. En règle générale, le risque est le plus élevé lors du titrage initial de la dose et lorsquel’augmentation de la dose. Dans les études cliniques à court terme contrôlées versus placebo sur les patients atteints de DMD, l’incidence des effets indésirables liés à l’orthostatichypotension chez les patients traités par REXULTI + ADT par rapport aux patients traités par placebo + ADT comprenait: vertiges (2% vs 2%) et orthostatichypotension (0,1% vs 0%). Dans les études cliniques à court terme contrôlées par placebo de REXULTI chez les patients schizophrènes, l’incidence des effets indésirables liés à l’orthostatichypotension chez les patients traités par REXULTI par rapport aux patients traités par placebo comprenait: vertiges (2% contre 2%), hypotension orthostatique (0,4% contre 0.2%), et syncope (0,1% contre 0%).

Les signes vitaux orthostatiques doivent être surveillés chez les patientsqui sont vulnérables à l’hypotension (par exemple, les patients âgés, les patients atteints de déshydratation, d’hypovolémie, de traitement concomitant par antihypertenseur), les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (antécédents d’infarctus du myocarde, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou anomalies de la conduction) et les patients atteints de maladie cérébrovasculaire. REXULTI n’a pas été évalué chez des patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou de maladie cardiovasculaire instable. Ces patients ont été exclus de la clinique de pré-commercialisation.examens.

Chutes

Les antipsychotiques, y compris REXULTI, peuvent provoquer une somnolence, une hypotension posturale, une instabilité motrice et sensorielle pouvant entraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d’autres blessures. Pour les patients atteints de maladies, d’affections ou de médicaments qui pourraient exacerber ces effets, effectuez des évaluations du risque de chute lors de l’initiation d’un traitement antipsychotique et de manière récurrente pour les patientssur un traitement antipsychotique à long terme.

Convulsions

Comme d’autres médicaments antipsychotiques, REXULTI peut causerzures. Ce risque est le plus élevé chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou avecconditions qui abaissent le seuil de convulsions. Les conditions qui abaissent le seuil de saisie peuvent être plus répandues chez les patients plus âgés.

Dérégulation de la température corporelle

Les antipsychotiques atypiques peuvent perturber la capacité du corps à réduire la température corporelle centrale. L’exercice intense, l’exposition à une chaleur extrême, la déshydratation et les médicaments anticholinergiques peuvent contribuer à une élévation de la température corporelle; utilisez REXULTI avec prudence chez les patients susceptibles de souffrir de ces conditions.

Dysphagie

La dysmotilité et l’aspiration œsophagiennes ont été associées à l’utilisation d’antipsychotiques. Les antipsychotiques, y compris REXULTI, doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque d’aspiration.

Potentiel de Déficience cognitive Et motrice

REXULTI, comme les autres antipsychotiques, a le potentiel d’altérer le jugement, la pensée ou la motricité. Chez les patients atteints de TDM, une somnolence (y compris une sédation et une hypersomnie) a été rapportée chez 4 % des patients traités par REXULTI+ ADT pendant 6 semaines, contre 1 % des patients traités par placebo + ADT.

Au cours des essais cliniques contrôlés par placebo de 6 semaines menés chez des patients atteints de schizophrénie, une somnolence (y compris la sédation et l’hypersomnie) a été signalée chez 5 % des patients traités par REXULTI, contre 3 % des patients traités par placebo.

Les patients doivent être avertis de l’utilisation de machines dangereuses, y compris les véhicules à moteur, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que le traitement par Xulti ne les affecte pas négativement.

Information sur les conseils aux patients

Conseillez au patient ou au soignant de lire l’étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide des médicaments).

Pensées et comportements suicidaires

Conseillez aux patients et aux soignants de rechercher l’urgence de la suicidalité, en particulier au début du traitement et lorsque la posologie est ajustée à la hausse ou à la baisse et demandez-leur de signaler ces symptômes au fournisseur de soins de santé.

Posologie et Administration

Aviser les patients que REXULTI peut être pris avec ou sans aliments. Conseillez les patients concernant l’importance de suivre l’escalade posologique.instructions.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Informez les patients d’une réaction adverse potentiellement fatale – le Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) qui a été signalé en association avec l’administration d’antipsychotiques. Conseillez aux patients de contacter un fournisseur de soins de santé ou de se présenter aux urgences s’ils présentent des signes ou des symptômes de SMN.

Dyskinésie tardive

Conseiller les patients sur les signes et symptômes de la dyskinésie tardive et de contacter leur fournisseur de soins de santé si ces mouvements anormaux surviennent.

Changements métaboliques

Éduquer les patients sur le risque de changements métaboliques, comment reconnaître les symptômes d’hyperglycémie et de diabète sucré, et la nécessité d’une surveillance spécifique, y compris la glycémie, les lipides et le poids.

Le jeu pathologique et d’autres Comportements compulsifs

Informent les patients et leurs soignants de la possibilité qu’ils peuvent éprouver des pulsions compulsives de magasiner, des pulsions intenses de jouer, des pulsions sexuelles compulsives, une hyperphagie alimentaire et / ou d’autres pulsions compulsives et la capacité de contrôler ces pulsions tout en prenant REXULTI. Dans certains cas, mais nottous, les pulsions se sont arrêtées lorsque la dose a été réduite ou arrêtée.

Leucopénie, Neutropénie Et Agranulocytose

Aviser les patients ayant une faible WBC préexistante ou des antécédents de leucopénie/neutropénie induite par un médicament qu’ils devraient faire contrôler leur CBC tout en prenant REXULTI.

Hypotension orthostatique et Syncope

Éduquer les patients sur le risque d’orthostatichypotension et de syncope, en particulier au début du traitement, ainsi qu’au moment de la reprise du traitement ou de l’augmentation de la posologie.

Exposition à la chaleur et Déshydratation

Conseiller les patients sur les soins appropriés pour éviter la surchauffe et la déshydratation.

Interférence avec les Performances Cognitives et Motrices

Avertissez les patients d’effectuer des activités nécessitant une vigilance mentale, telles que l’utilisation de machines dangereuses ou l’utilisation d’un véhicule à moteur, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que la thérapie REXULTI n’affecte pas leur capacité à s’engager dans de telles activités.

Les médicaments concomitants

Conseillent aux patients d’informer leurs fournisseurs de soins de santé de tout changement apporté à leur ordonnance actuelle ou à leurs médicaments en vente libre, car il existe un potentiel d’interactions cliniquement significatives.

Grossesse

Aviser les patientes que l’utilisation de REXULTI au troisième trimestre peut provoquer des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage chez un nouveau-né et aviser leur professionnel de santé d’une grossesse connue ou suspectée. Informer les patientsqu’il existe un registre d’exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à REXULTI pendant la grossesse.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, Mutagénèse, Altération de la fertilité

Carcinogenèse

Des études de cancérogénicité à vie ont été menées chez des rats ICRmice et SD. Le brexpiprazole a été administré par voie orale pendant deux ans à des souris mâles et femelles à des doses de 0,75, 2 et 5 mg/kg/jour (0,9 à 6,1 fois la DMRH or de 4 mg/jour sur la base de la surface corporelle en mg/m2) et à des doses ratsat mâles et femelles de 1, 3 et 10 mg/kg et de 3, 10 et 30 mg/kg/jour, respectivement (2,4 à 24 et 7,3 à 73 fois la DMRH orale, mâles et femelles). Chez les souris femelles, l’incidence de l’adénocarcinome de la glande mammaire a été augmentée à toutes les doses et l’incidence du carcinome adénosquame a été augmentée à 2,4 et 6,1 fois la DMRH. Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observée chez les souris mâles. Dans l’étude, le brexpiprazole n’était pas cancérigène chez les deux sexes à des doses allant jusqu’à 73 fois la DMRH.

Des modifications prolifératives et/ou néoplasiques des glandes mammaires et hypophysaires des rongeurs ont été observées à la suite d’une administration chronique d’antipsychotiques et sont considérées comme induites par la prolactine. Le potentiel d’augmentation du taux sérique de prolactine du brexpiprazol a été montré chez les souris et les rats. La pertinence pour le risque humain de la constatationdes tumeurs endocrines médiées par la prolactine chez les rongeurs est inconnue.

Mutagenèse

Le brexpiprazole n’était pas mutagène lorsqu’il a été testé dans le test invitro bactérien de mutation inverse (test Ames). Le brexpiprazole s’est avéré négatif pour l’activité clastogène dans l’essai de micronoyaux in vivo chez le rat, et n’a pas été génotoxique dans l’essai de synthèse d’ADN in vivo/in vitro non programmé chez le rat. Invitro avec des cellules de mammifères le brexpiprazole était clastogène mais seulement à des doses induisant une cytotoxicité. Sur la base d’un poids de preuves, le brexpiprazole n’est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour l’homme.

Altération de la fertilité

Des rats femelles ont été traités par voie orale à des doses de 0,3, 3 ou 30 mg/kg/jour (0,7, 7,3 et 73 fois la DMRS par voie orale en mg/m2) avant la tomatation avec des mâles non traités et la poursuite de la conception et de l’implantation.Des irrégularités du cycle de l’œstrus et une diminution de la fertilité ont été observées à 3 et 30 mg / kg / jour. La durée prolongée de l’appariement et l’augmentation des pertes préimplantatoires ont été observées à 30 mg / kg / jour.

Les rats mâles ont été traités par voie orale à des doses de 3, 10 ou 100 mg/kg/jour (7,3, 24 et 240 fois la DMRS par voie orale sur une base de mg/m2) pendant 63 jours avant l’accouplement avec des femelles non traitées et tout au long des 14 jours d’accouplement. Aucune différence n’a été observée dans la durée de l’accouplement ou dans les indices de fécondité des mâles à n’importe quelle dose de brexpiprazole.

Utilisation Dans des Populations spécifiques

Grossesse

Registre d’exposition à la grossesse

Il existe un registre d’exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à REXULTI pendant la grossesse. Pour de plus amples renseignements, communiquez avec le Registre national des Antipsychotiques atypiques pour les grossesses au 1-866-961-2388 ou visitez http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Résumé des risques

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée avec REXULTI chez la femme enceinte pour informer les risques associés aux médicaments.Cependant, les nouveau-nés dont les mères sont exposées à des médicaments antipsychotiques, commesulti, au cours du troisième trimestre de la grossesse risquent de présenter des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage. Dans les études sur la reproduction chez l’animal, aucune tératogénicité n’a été observée avec l’administration orale de brexpiprazole à des rats gravides et à des rats gravides pendant l’organogenèse à des doses allant jusqu’à 73 et 146 fois, respectivement, de la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) de 4 mg/ jour sur une base de mg/m2. Cependant, lorsque des rats gravides ont reçu du brexpiprazole pendant la période d’organogénèse par lactation, le nombre de décès périnataux des chiots a augmenté à 73fois la DMRH. Le risque de fond de défauts de naissance majeurs et de fausse couche pour la (les) population(s) indiquée(s) est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de mariage dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Considérations cliniques

Des effets indésirables fœtaux/néonataux

Des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage, notamment une agitation, une hypertonie, une hypotonie, des tremblements, une somnolence, une détresse respiratoire et un trouble de l’alimentation ont été rapportés chez des nouveau-nés dont la mère a été exposée à des médicaments antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse. Ces symptômesont varié en gravité. Certains nouveau-nés se sont rétablis en quelques heures ou quelques jours sanstraitement spécifique; d’autres ont nécessité une hospitalisation prolongée. Surveiller les nouveau-nés pour les symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage et gérer les symptômes de manière appropriée.

Données

Données sur les animaux

Des rats gravides ont été traités par voie orale à des doses de 3, 10 et 30 mg/kg/jour (7,3, 24 et 73 fois la DMRH en mg/m2) de brexpiprazolependant la période d’organogenèse. Le brexpiprazole n’était pas tératogène et n’avait pas d’effets indésirables sur le développement à des doses allant jusqu’à 73 fois la DMRH.

Des lapines gravides ont été traitées par voie orale à des doses de 10, 30 et 150 mg/kg/jour (49, 146 et 730 fois la DMRH) de brexpiprazole au cours de la période d’organogenèse. Le brexpiprazole n’était pas tératogène et n’avait pas d’effets indésirables sur le développement à des doses allant jusqu’à 146 fois la DMRH. Les résultats d’une diminution du poids corporel, d’une ossification retardée et d’une augmentation de l’incidence des variations viscérales et squelettiques ont été observés chez les fœtus à une dose de 730 fois la DHR, une dose qui a induit une toxicité maternelle.

Dans une étude au cours de laquelle des rats gravides ont reçu des oraldoses de 3, 10 et 30 mg/ kg/jour (7.3, 24 et 73 fois la DMRH) pendant la période d’organogenèse et pendant la lactation, le nombre de chiots nés vivants a diminué et les décès postnataux précoces ont augmenté à une dose de 73 fois la DMRH.Une altération de l’allaitement par les mères, un faible poids à la naissance et une diminution du gain de poids corporel chez les chiots ont été observés à 73 fois, mais pas à 24 fois, la DMRH.

Lactation

Résumé des risques

Aucune étude de lactation n’a été menée pour évaluer la présence du brexpiprazole dans le lait maternel, les effets du brexpiprazole sur le nourrisson allaité ou les effets du brexpiprazole sur la production laitière.Le brexpiprazole est présent dans le lait de rat. Les avantages pour le développement et la santé de l’allaitement maternel doivent être pris en compte en même temps que le besoin clinique de la mère pour REXULTI et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de REXULTI ou de l’état maternel sous-jacent.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Les antidépresseurs augmentaient le risque de pensées suicidaires etcomportement chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de l’efficacité de REXULTI n’ont pas inclus de patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils répondaient différemment des patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l’extrémité la plus basse de la plage de dosage, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale et cardiaque, des maladies concomitantes et d’autres traitements médicamenteux.

Sur la base des résultats d’un essai d’innocuité, de tolérabilité et de pharmacocinétique, la pharmacocinétique de l’administration orale une fois par jour du brexpiprazole (jusqu’à 3 mg/jour pendant 14 jours) en traitement d’appoint chez des sujets âgés (70 à 85 ans, N = 11) atteints de TDM était comparable à celle observée chez des sujets adultes atteints de TDM.

Les antipsychotiques augmentent le risque de décès chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence. REXULTI n’est pas approuvé pour letraitement des patients atteints de psychose liée à la démence.

Métaboliseurs pauvres du CYP2D6

Un ajustement posologique est recommandé dans les métaboliseurs connus du CYP2D6, car ces patients ont des concentrations de brexpiprazole plus élevées que les métaboliseurs normaux du CYP2D6. Environ 8% des Caucasiens et 3 à 8% des Noirs / Afro-Américains ne peuvent pas métaboliser les substrats du CYP2D6 et sont classés comme des métaboliseurs pauvres (PM).

Insuffisance hépatique

Réduire la dose maximale recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥7). Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥7) ont généralement été plus exposés au brexpiprazole que les patients présentant une fonction hépatique normale. Une exposition plus importante peut augmenter le risque d’effets indésirables associés à REXULTI.

Insuffisance rénale

Réduire la dose maximale recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale (CLcr < 60 mL/minute).Les patients présentant une insuffisance rénale (CLcr < 60 mL / minute) ont présenté une plus grande exposition au brexpiprazole que les patients présentant une fonction rénale normale. Une exposition plus importante peut augmenter le risque de réactions indésirables associées à REXULT.

Autres populations spécifiques

Aucun ajustement posologique de REXULTI n’est nécessaire en fonction du sexe, de la race ou du statut tabagique du patient.