Ribociclib pour le traitement de première intention du cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs avancés: examen des analyses de sous-groupes de l’essai MONALEESA-2
Le cancer du sein représente 30% (252 710) des nouveaux cas de cancer et 14% (40 610) des décès par cancer chez les femmes aux États-Unis, selon les statistiques de 2017. Sauf en cas de crise viscérale, la norme de soins dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs avancés (HR +) comprend un traitement endocrinien (ET) seul ou en combinaison avec un traitement ciblé. Cependant, de nombreuses patientes atteintes d’un cancer du sein avancé nouvellement diagnostiqué progressent dans l’année suivant le traitement par des inhibiteurs de l’aromatase à agent unique, et la majorité finit par développer une résistance endocrinienne. Par conséquent, il est essentiel d’identifier les options de traitement optimales de première intention qui retardent la progression de la maladie chez les patients atteints d’un cancer localement avancé ou métastatique.
Options de première intention disponibles
La classification des essais en tant que « première intention » n’est souvent pas claire, car les patientes ayant déjà été exposées à l’ET (néo)adjuvante et les patientes naïves d’ET sont considérées comme recevant un traitement de première intention pour un cancer du sein avancé. Cependant, des facteurs tels que les différences dans la biologie tumorale, les approches de traitement, l’initiation et la durée du traitement antérieur (le cas échéant) sont des considérations importantes qui éclairent les décisions de traitement. Pour retarder la résistance endocrinienne, plusieurs thérapies ciblant la voie cycline D1 / kinase dépendante de la cycline (CDK) ont été développées, notamment la cible mammalienne des inhibiteurs de la rapamycine (mTOR), des inhibiteurs de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) / inhibiteurs de la protéine kinase B (AKT) et des inhibiteurs de la CDK. Le ciblage de la voie CDK4 / 6 par le traitement avec des inhibiteurs de CDK4 / 6 en association avec le létrozole a conduit à une amélioration significative de la survie sans progression (SSP) par rapport à celle obtenue avec l’ET en un seul agent dans le cancer du sein HR + de première intention.
Actuellement, trois inhibiteurs de CDK4 / 6, le palbociclib, le ribociclib et l’abémaciclib, sont approuvés par la Food and Drug Administration américaine (FDA) pour une utilisation en association de première intention avec un inhibiteur de l’aromatase dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique HR + / récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2-négatif (HER2-). Il a été démontré que ces inhibiteurs de CDK4 / 6 amélioraient significativement la SSP médiane par rapport à la monothérapie endocrinienne et / ou au placebo dans des essais randomisés. Le Ribociclib est une petite molécule biodisponible par voie orale qui inhibe sélectivement CDK4 / 6, inhibant ainsi la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome, ce qui empêche la progression du cycle cellulaire et arrête le cycle cellulaire dans la phase G1. En 2017, le ribociclib a été approuvé par la FDA américaine sur la base des résultats de l’essai de phase 3 MONALEESA-2 de 668 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé (ClinicalTrials.gov numéro NCT01958021), dans lequel le traitement par ribociclib + létrozole respectait le critère d’évaluation de la SSP (rapport de risque (HR) = 0,56; intervalle de confiance à 95 – (IC) 0,43-0,72). L’approbation initiale du palbociclib par la FDA américaine était basée sur les résultats de l’essai PALOMA-1 de phase 2 (NCT00721409), dans lequel le traitement par palbociclib + létrozole doublait la SSP par rapport au létrozole à agent unique (20,2 vs 10,2 mois, HR = 0,488, IC à 95% 0,319-0,748, P = 0,0004). Dans l’étude PALOMA-2 de phase 3 randomisée (rapport 2: 1) (NCT01740427), la SSP chez les patients traités par palbociclib + létrozole était de 24,8 mois (IC à 95% de 22,1 à non estimable) par rapport à 14,5 mois (IC à 95% de 12,9 à 17,1) dans le groupe placebo + létrozole (HR = 0,58; IC à 95% de 0,46 à 0,72; P < 0.001), et le taux de bénéfice clinique (RBC) était de 84,9 % contre 70,3 % dans les deux groupes, respectivement. L’approbation de première intention de l’inhibiteur de l’abémaciclib + aromatase était basée sur l’essai randomisé de phase 3 MONARCH 3 (NCT02246621) dans lequel l’inhibiteur de l’abémaciclib + aromatase prolongeait de manière significative la SSP par rapport au placebo + inhibiteur de l’aromatase (SSP médiane : non atteinte vs 14,7 mois; HR = 0,54; IC à 95% 0,41–0,72; P = 0,000021). La RBC était de 78,0% dans le groupe abémaciclib contre 71,5% dans le groupe placebo. Une autre option de traitement de première intention disponible pour le cancer du sein avancé HR + comprend le fulvestrant à dose complète, un dégradant sélectif des récepteurs aux œstrogènes. Dans l’essai FALCON randomisé en double aveugle de phase 3 chez des patients atteints d’un cancer du sein HR +, la SSP a été prolongée de manière significative avec un traitement de première intention à 500 mg de fulvestrant (n = 230) par rapport à l’anastrozole (n = 232) (HR = 0,797; IC à 95% 0,637-0,999; P = 0,0486), avec une SSP médiane de 16,6 mois vs 13,8 mois, respectivement.
Résultats globaux de MONALEESA-2
MONALEESA-2 était un essai international de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, qui a été décrit en détail précédemment. L’essai MONALEESA-2 a été mené conformément aux directives de Bonnes Pratiques Cliniques et aux dispositions de la Déclaration d’Helsinki. Un total de 668 patients, dont le consentement éclairé écrit avait été obtenu, ont été assignés au hasard 1:1 pour recevoir par voie orale ribociclib + létrozole ou placebo + létrozole et ont été stratifiés par site de la maladie (présence ou absence de métastases hépatiques et / ou pulmonaires). Les femmes ménopausées présentant un cancer du sein HR + / HER2 localement avancé ou métastatique avec ≥ 1 lésion mesurable (Critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1) ou ≥ 1 lésion osseuse à prédominance lytique et un statut de Groupe d’Oncologie Coopérative Orientale (ECOG) ≤ 1 ont été incluses. Les patientes ayant un traitement systémique antérieur pour un cancer du sein avancé (y compris l’ET ou la chimiothérapie), un cancer du sein inflammatoire, une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonctionnement cardiaque (intervalle QT corrigé avec la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms) ont été exclues. Lors de l’analyse intermédiaire initiale (date limite des données, le 29 janvier 2016), l’essai répondait au critère d’évaluation principal de la SSP. Les patients du groupe traité par le ribociclib présentaient un risque relatif de progression inférieur de 44% (P = 3,29 × 10-6) par rapport à ceux du groupe placebo. Dans le groupe traité par le ribociclib, 195 patients (58%) sont restés sous traitement contre 154 patients (46%) dans le groupe placebo. La SSP médiane est survenue à 14,7 mois dans le groupe placebo, mais n’a pas été atteinte dans le groupe ribociclib en raison de la poursuite du traitement. Les RCC étaient de 79,6% dans le groupe ribociclib et de 72,8% dans le groupe placebo dans la population d’intention de traiter et de 80,1% et 71,8%, respectivement, chez les patients atteints d’une maladie mesurable (P = 0,02 pour les deux populations). Les effets indésirables (EI) les plus fréquents survenant chez ≥ 20 % de la population étudiée étaient la neutropénie, les nausées, les infections, la fatigue, la diarrhée, l’alopécie, la leucopénie, les vomissements, l’arthralgie, la constipation, les maux de tête et les bouffées de chaleur. Les EI de grade 3/4 les plus courants (> 3%) étaient la neutropénie, la leucopénie, les tests de fonction hépatique anormaux, les infections et les vomissements. Des EI entraînant une réduction de la dose de ribociclib sont survenus chez 50,6% des patients recevant ribociclib + létrozole par rapport à 4.2% chez les patients recevant un placebo + létrozole, et l’arrêt définitif du ribociclib + létrozole en raison d’un EI est survenu chez 7,5% des patients. L’EI entraînant le plus souvent une réduction de la dose était la neutropénie (n = 104/169 patients ayant une réduction de la dose due à une EI dans le groupe ribociclib vs aucun patient dans le groupe placebo). Des décès en cours de traitement, indépendamment de la causalité, ont été rapportés chez trois patients (0,9%) traités par ribociclib + létrozole contre un patient (0,3%) traité par placebo + létrozole. Les causes de décès chez les patients prenant ribociclib + létrozole étaient la maladie progressive, le décès (cause inconnue) et la mort subite (dans le cadre d’une hypokaliémie de grade 3 et d’un allongement de l’intervalle QT de grade 2). Les données démographiques des populations incluses dans les analyses des sous-groupes de MONALEESA-2 étaient bien équilibrées et la durée médiane de l’étude dans tous les sous-groupes était ≥ 12 mois. Les résultats médians de la SSP et de la RBC ont favorisé le groupe ribociclib dans tous les sous-groupes prédéfinis. Le profil d’innocuité du ribociclib + létrozole était similaire dans tous les sous-ensembles (tableau 1). Les résultats d’une deuxième analyse intermédiaire de survie globale (seuil de données, 2 janvier 2017) de MONALEESA-2 ont montré que le bénéfice de la SSP était maintenu pour le ribociclib à 25,3 mois contre 16,0 mois pour le groupe placebo (HR = 0,568; IC À 95% 0,457-0,704; P = 9,63 × 10-8), avec un bénéfice de la SSP cohérent entre les sous–groupes de patients (Hortobagyi GN et al. Résultats mis à jour de MONALEESA-2, un essai de phase III de ribociclib + létrozole de première intention dans un cancer du sein avancé HER2-négatif à récepteurs hormonaux positifs. Affiche présentée à la réunion annuelle de l’American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL, États-Unis; 2-6 juin 2017) (Fig. 1). Toutefois, cet examen portera sur les résultats du seuil provisoire des données de l’EPF (29 janvier 2016), sauf indication contraire.
Analyse du sous-groupe MONALEESA-2 de la SSP évaluée localement. Seuil de données, 2 janvier 2017 (Hortobagyi GN et al. Résultats mis à jour de MONALEESA-2, un essai de phase III de ribociclib + létrozole de première intention dans un cancer du sein avancé HER2-négatif à récepteurs hormonaux positifs. Affiche présentée à la réunion annuelle de l’American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL, États-Unis; 2-6 juin 2017). Intervalle de confiance CI, État de performance du Groupe d’oncologie coopérative de l’Est ECOG PS, récepteur des œstrogènes ER, thérapie endocrinienne ET, exéexémestane, récepteur hormonal HR, inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase NSAI, survie sans progression de la SSP, récepteur de la progestérone PgR, tamoxifène TAM
Patients âgés
On estime que plus de 10 % des patients 40% des patientes atteintes d’un cancer du sein sont âgées de ≥ 65 ans. Par rapport aux femmes plus jeunes, le cancer du sein chez les femmes âgées (≥ 65 ans) a été associé à une évolution moins agressive de la maladie, à une incidence plus élevée de comorbidités, à une plus grande évitement de la chirurgie et à une inscription à l’essai plus faible en raison de critères d’exclusion ou de la toxicité du traitement. Ces facteurs, en plus de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à l’âge, influencent les décisions de traitement.
Chez MONALEESA-2, 295 patients (44%) avaient ≥ 65 ans, dont 150 patients ont été randomisés pour recevoir ribociclib + létrozole; les autres patients ont reçu un placebo + létrozole. Chez les patients < âgés de 65 ans, 184 ont été randomisés dans le groupe ribociclib et 186 ont été randomisés dans le groupe placebo. Dans l’ensemble, les caractéristiques initiales ont été équilibrées entre les patients ≥ 65 ans et < 65 ans, à l’exception d’une proportion plus élevée de scores de performance ECOG de 1 chez les patients âgés. L’association ribociclib + létrozole a significativement amélioré la SSP par rapport au placebo + létrozole chez les patients ≥ 65 ans (HR = 0,608, IC à 95% 0,394–0.937) et chez les patients < de 65 ans (HR = 0,523, IC à 95– 0,378-0,723; Fig. 2a, 1b). Chez les patients ≥ 65 ans, la SSP médiane était de 18,4 mois dans le groupe placebo + létrozole contre 13,0 mois chez les patients < 65 ans. La SSP médiane n’a pas été atteinte chez les sous-groupes de patients âgés de ≥ 65 ans et < 65 ans dans le groupe ribociclib + létrozole. Chez les patients ≥ 65 ans, le taux de réponse global (ROR) dans le groupe ribociclib vs le groupe placebo était de 37% vs 31%, contre 44% vs 25% chez les patients < 65 ans.
Courbes de Kaplan-Meier montrant les résultats de la SSP pour a patients âgés < 65 ans, b patients âgés ≥ 65 ans, c patients présentant des métastases viscérales, d patients présentant une charge de morbidité élevée et e patients atteints de maladie de novo . Intervalle de confiance IC, rapport de risque HR, NR non atteint, survie sans progression de la SSP
Le profil de sécurité de ribociclib + létrozole chez les patients ≥ 65 ans était similaire à celui observé chez les patients < 65 ans et était cohérent avec le profil de sécurité de la population totale (tableau 1). Les EI de grade 3/4 chez ≥ 20% des patients de l’un ou l’autre des bras (ribociclib vs placebo) étaient une neutropénie (≥ 65 ans, 60% vs 0%; < 65 ans, 59% vs 2%) et une leucopénie (≥ 65 ans, 21% vs 1%; < 65 ans, 21% vs 1%); une élévation de l’enzyme hépatique de grade 3/4 a été rapportée chez 9% vs 2% des patients ≥ 65 ans et 10% vs 3% des patients < 65 ans. L’arrêt du traitement en raison d’EI dans le groupe ribociclib + létrozole est survenu chez 13 % et 12 % des patients ≥ 65 ans et < 65 ans, respectivement. Des interruptions de dose dues à des EI dans le groupe ribociclib sont survenues chez 71% des patients âgés de ≥ 65 ans et chez 66 % des patients âgés de < 65 ans. Des réductions de dose dues à des EI dans le groupe ribociclib + létrozole sont survenues chez 53 % et 49 % des patients ≥ 65 ans et < 65 ans, respectivement. La neutropénie était l’EI le plus fréquent qui a entraîné des interruptions ou des réductions de dose dans l’un ou l’autre groupe. L’intensité posologique du ribociclib était de 86 % chez les patients ≥ 65 ans et de 90 % chez les patients < de 65 ans. Dans le groupe ribociclib, 1 patient âgé de ≥ 65 ans a présenté un QTcF prolongé de grade 3 (> 500 ms). Des données fiables sur la SSP et un faible taux de réductions et d’interruptions de dose suggèrent que ribociclib + létrozole est une option de traitement de première intention efficace quel que soit l’âge.
Maladie viscérale
Chez les patients MONALEESA-2, 393 (59%) présentaient des métastases viscérales (y compris le foie, les poumons et/ ou d’autres sites métastatiques) (Burris HA et al. ribociclib + létrozole de première intention chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HR + / HER2 présentant des métastases viscérales ou une maladie osseuse uniquement: analyse d’un sous-groupe de l’essai MONALEESA-2. Affiche présentée au Symposium sur le cancer du sein de San Antonio, San Antonio, TX, États-Unis; 6-10 décembre 2016). La principale raison de l’arrêt du traitement dans les deux sous-groupes de patients était la progression de la maladie chez 28% contre 47% des patients atteints de maladie viscérale (ribociclib vs groupe placebo). Le bénéfice du traitement par ribociclib + létrozole a été observé chez des patients présentant des métastases viscérales (Burris HA et al. ribociclib + létrozole de première intention chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HR + / HER2 présentant des métastases viscérales ou une maladie osseuse uniquement: analyse d’un sous-groupe de l’essai MONALEESA-2. Affiche présentée au Symposium sur le cancer du sein de San Antonio, San Antonio, TX, États-Unis; 6-10 décembre 2016) (Fig. 2c). La SSP médiane n’a pas été atteinte (IC à 95% de 19,3 à non atteinte) dans le groupe ribociclib et était de 13,0 mois (IC à 95% de 12,6 à 16,5) dans le groupe placebo (HR = 0,535; IC à 95% de 0,385 à 0,742). Chez les patients présentant ≥ 3 métastases (charge de morbidité élevée; Fig. 2d), des résultats comparables ont été observés (Verma S et al. Ribociclib + létrozole vs placebo + létrozole chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein HR + / HER2 avancé et d’un fardeau de maladie élevé. Affiche présentée à la Conférence IMPAKT sur le cancer du sein, Bruxelles, Belgique; 4-6 mai 2017). La SSP médiane était de 19,3 mois (IC à 95% de 17,1 à non atteinte) dans le groupe ribociclib + létrozole contre 12,8 mois (IC à 95% de 9,8 à 16,5) dans le groupe placebo + létrozole (HR = 0,456; IC à 95% de 0,298 à 0,700). Le taux de SSP à 12 mois était de 71,5% dans le groupe ribociclib + létrozole contre 53,5% dans le groupe placebo + létrozole. Une analyse de la meilleure réponse globale (BOR) par RECIST v1.1 a montré que 45% des patients du groupe ribociclib + létrozole contre 35% du groupe placebo + létrozole présentaient une réponse complète ou partielle.
Le traitement par Ribociclib + létrozole chez les patients présentant des métastases viscérales présentait un profil d’innocuité similaire à celui observé dans l’ensemble de la population, indépendamment de la charge de morbidité (Burris HA et al. ribociclib + létrozole de première intention chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HR + / HER2 présentant des métastases viscérales ou une maladie osseuse uniquement: analyse d’un sous-groupe de l’essai MONALEESA-2. Affiche présentée au Symposium sur le cancer du sein de San Antonio, San Antonio, TX, États-Unis; 6-10 décembre 2016; Verma S et al. Ribociclib + létrozole vs placebo + létrozole chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein HR + / HER2 avancé et d’un fardeau de maladie élevé. Affiche présentée à la Conférence IMPAKT sur le cancer du sein, Bruxelles, Belgique ; 4-6 mai 2017) (Tableau 1). Chez les patients à faible charge de morbidité, des interruptions de dose et des réductions pour le ribociclib (dans le groupe ribociclib + létrozole) ont été nécessaires chez 153 (77,7%) et 109 (55,3%) patients, respectivement; pour le placebo (dans le groupe placebo + létrozole), des interruptions de dose et des réductions ont été nécessaires chez 79 (40,3 %) et 12 (6,1 %) patients, respectivement (Burris HA et al. ribociclib + létrozole de première intention chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HR + / HER2 présentant des métastases viscérales ou une maladie osseuse uniquement: analyse d’un sous-groupe de l’essai MONALEESA-2. Affiche présentée au Symposium sur le cancer du sein de San Antonio, San Antonio, TX, États-Unis; 6-10 décembre 2016). Des arrêts de traitement ont été rapportés chez 83 patients (42%) du groupe ribociclib et 111 patients (57 %) du groupe placebo, dont 8% dans le groupe ribociclib et 2% dans le groupe placebo étaient liés à des EI. Les EI les plus fréquents conduisant à l’arrêt du traitement dans le groupe ribociclib étaient une augmentation de l’alanine transaminase (ALAT; 4,6 %), des vomissements (4,1 %), une augmentation de l’aspartate transaminase (ASAT; 2,5 %) et des nausées (1,5 %). Dans le sous-groupe à charge de morbidité élevée, les EI ont été la cause de réductions de dose de ribociclib chez 50% des patients (contre 4% avec placebo) et ont été la cause d’interruptions de dose chez 74% et 11% des patients du groupe ribociclib et du groupe placebo, respectivement (Verma S et al. Ribociclib + létrozole vs placebo + létrozole chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein HR + / HER2 avancé et d’un fardeau de maladie élevé. Affiche présentée à la Conférence IMPAKT sur le cancer du sein, Bruxelles, Belgique; 4-6 mai 2017). Les EI courants dans le sous-ensemble des métastases viscérales sont présentés dans le tableau 1. La neutropénie et la leucopénie étaient les EI de grade 3/4 les plus fréquents, indépendamment de la charge de morbidité. Cette sous-analyse met en évidence que ribociclib + létrozole peut apporter un bénéfice clinique significatif aux patients atteints de métastases viscérales.
Maladie osseuse uniquement
Le cancer du sein peut nuire à la santé osseuse des patientes. On estime que le cancer du sein s’est métastasé à l’os chez environ 65% à 85% des patientes au cours de l’évolution de la maladie. L’os représente également le premier site de métastase pour 26% à 50% des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique, et environ 70% des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique présentent une maladie osseuse métastatique. Dans l’étude MONALEESA-2, les résultats du sous-ensemble des maladies osseuses uniquement (groupe ribociclib, n = 69; groupe placebo, n = 78) étaient similaires à ceux de la population globale (Burris HA et al. ribociclib + létrozole de première intention chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HR + / HER2 présentant des métastases viscérales ou une maladie osseuse uniquement: analyse d’un sous-groupe de l’essai MONALEESA-2. Affiche présentée au Symposium sur le cancer du sein de San Antonio, San Antonio, TX, États-Unis; 6-10 décembre 2016). Le nombre d’événements de SSP était de 18 contre 32 dans le groupe ribociclib + létrozole vs le groupe placebo + létrozole. La SSP médiane chez les patients atteints de maladie osseuse uniquement n’a pas été atteinte par rapport à 15,3 mois dans le groupe ribociclib + létrozole vs groupe placebo + létrozole, respectivement (HR = 0,690; IC à 95– 0,381-1,249). Une réponse complète ou partielle a été observée chez 10% des patients du groupe ribociclib + létrozole et 4% du groupe placebo + létrozole.
Le Ribociclib + létrozole chez les patients atteints d’une maladie osseuse uniquement présentait un profil d’innocuité compatible avec celui observé dans l’ensemble de la population (Burris HA et al. ribociclib + létrozole de première intention chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HR + / HER2 présentant des métastases viscérales ou une maladie osseuse uniquement: analyse d’un sous-groupe de l’essai MONALEESA-2. Affiche présentée au Symposium sur le cancer du sein de San Antonio, San Antonio, TX, États-Unis; 6-10 décembre 2016) (Tableau 1). Les EI de grade 3/4 les plus fréquents dans le groupe ribociclib + létrozole (≥ 20% des patients) étaient la neutropénie et la leucopénie. Des interruptions dues à des EI dans le groupe ribociclib + létrozole ont été rapportées chez un patient pour chacun des EI suivants: ALAT élevé, ASAT élevé, lésion hépatocellulaire, hépatotoxicité, raideur articulaire, dépression et maladie pulmonaire interstitielle. Des interruptions et des réductions de dose ont été nécessaires dans le groupe ribociclib + létrozole chez 54 (78,3%) et 35 (50,7%) patients et dans le groupe placebo + létrozole chez 30 (39,0%) et 3 (3,9%) patients, respectivement. Les résultats de MONALEESA-2 suggèrent que la thérapie combinée avec le ribociclib et le létrozole peut aider à réduire la progression de la maladie dans l’os; cependant, ces observations concernent un échantillon de petite taille et doivent être confirmées dans des sous-groupes plus importants.
Maladie de novo
Les patientes sont classées comme ayant un cancer du sein avancé de novo si elles présentent un cancer du sein avancé mais n’ont pas été diagnostiquées auparavant avec un stade antérieur du cancer du sein, ni n’ont reçu de traitement préalable et n’ont pas rechuté. Le bénéfice du traitement par ribociclib + létrozole a été maintenu chez 227 patientes (34%) atteintes d’un cancer du sein avancé de novo dans l’étude MONALEESA-2. Le traitement a été interrompu chez 30% contre 43% des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé de novo dans les groupes ribociclib vs placebo. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé de novo, l’intensité relative médiane de la dose pour le placebo + létrozole était de 100 %; l’intensité relative de la dose de ribociclib + létrozole a été maintenue à 88 % malgré des ajustements posologiques.
La survie sans progression a été prolongée chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé de novo dans le groupe ribociclib vs le groupe placebo (HR = 0,45; IC à 95– 0,27-0,75) (Fig. 2e). La SSP médiane n’a pas été atteinte dans le groupe ribociclib vs 16.4 mois dans le groupe placebo. Le taux de SSP à 12 mois chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé de novo était de 82% dans le groupe ribociclib contre 66% dans le groupe placebo. Chez toutes les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé de novo, le ROR (ribociclib vs placebo) était de 47% vs 34% et le RBC était de 83% vs 77%. Parmi les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé de novo qui présentaient une maladie mesurable au départ, le ROR (ribociclib vs placebo) était de 56% vs 45% et le RBC était de 82% vs 77%.
Le Ribociclib + létrozole chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé de novo présentait un profil d’innocuité similaire à celui observé dans l’ensemble de la population (tableau 1). Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (≥ 20% des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé de novo; ribociclib vs placebo) étaient la neutropénie (55% vs 1%) et la leucopénie (21% vs 0); une AST élevée de grade 3/4 est survenue chez 6% des patientes du groupe ribociclib et aucune dans le groupe placebo. L’incidence des événements ALT élevés n’a pas été signalée. Les événements indésirables ont entraîné des réductions de dose chez 48 % et 5 % des patients et des interruptions de dose chez 66 % et 15 % des patients des groupes traités par ribociclib et placebo, respectivement. La neutropénie était l’EI le plus fréquent entraînant une interruption ou une réduction de la dose (49 % des patients du groupe ribociclib). Les données de MONALEESA-2 suggèrent que le ribociclib apporte un bénéfice clinique substantiel dans le sous-ensemble de novo, avec un profil d’innocuité similaire à celui de la population globale.
Traitement antérieur
On estime qu’environ 20 à 40% des patientes atteintes d’un cancer du sein non métastatique au moment du diagnostic initial finiront par rechuter et recevront un traitement ultérieur pour une maladie récurrente. Cependant, l’effet du traitement (néo) adjuvant antérieur sur la réponse au traitement ultérieur est inconnu. Dans MONALEESA-2, 220 patientes (66 %) du groupe ribociclib + létrozole et 221 patientes (66 %) du groupe placebo + létrozole ont eu un cancer du sein récurrent. Dans l’ensemble, un bénéfice PFS de ribociclib + létrozole vs placebo + létrozole a été observé chez les patientes atteintes d’un cancer du sein récurrent (HR = 0,60; IC à 95% de 0,45 à 0,81). De plus, dans une analyse menée dans l’ensemble de données mis à jour (seuil de données, 2 janvier 2017), le bénéfice de la SSP du traitement par ribociclib a été maintenu quelle que soit la durée de l’intervalle sans traitement (TFI) (Blackwell KL et al. Traitement ultérieur pour les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé HER2-négatif à récepteur hormonal positif qui ont reçu ribociclib + létrozole vs placebo + létrozole dans l’étude de phase III MONALEESA-2. Affiche présentée au Symposium sur le cancer du sein de San Antonio, San Antonio, TX, États-Unis; 5-9 décembre 2017). Ribociclib + létrozole a amélioré la SSP par rapport au placebo + létrozole chez les patients présentant un TFI ≤ 24 mois (ribociclib, n = 64; placebo, n = 72; HR = 0,455; IC à 95% 0,296–0,701) et un TFI > 24 mois (ribociclib, n = 85; placebo, n = 77; HR= 0,455; 95 IC % 0,287 –0,720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.
La survie sans progression a également été analysée en fonction du type de traitement antérieur reçu dans les milieux (néo)adjuvants (seuil provisoire de la SSP). Dans le groupe ribociclib, 146 patients (44 %) avaient une chimiothérapie adjuvante (neo) antérieure et 175 patients (52 %) avaient une chimiothérapie adjuvante (neo) antérieure ET (Conte P et al. ribociclib + létrozole de première intention chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé de HR +/ HER2 ayant reçu un traitement adjuvant antérieur (neo) : une analyse de sous-groupe de l’essai MONALEESA-2. Affiche présentée à la Conférence Internationale sur le Cancer du Sein de Saint-Gall, Vienne, Autriche; 15-18 mars 2017). Dans le groupe placebo, 145 (43 %) et 171 (51 %) patients ont eu une chimiothérapie (neo) adjuvante et une ET (neo)adjuvante, respectivement. Il y avait 74 patientes (37 dans chaque groupe de traitement) qui avaient reçu une courte durée (≤ 14 jours) de létrozole ou d’anastrozole pour un cancer du sein avancé avant l’inscription; 36 de ces patientes avaient également reçu un adjuvant ET (groupe ribociclib, n = 19; placebo, n = 17). Le Ribociclib a augmenté de manière significative la SSP par rapport au placebo chez les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante (néo) antérieure (HR = 0,548; IC à 95 % 0,384-0,780) ou ET (HR = 0,538; IC à 95 % 0,384–0.754) et chez les patients sans chimiothérapie (néo) adjuvante antérieure (HR = 0,548; IC À 95– 0,373-0,806) ou ET (HR = 0,570; IC à 95% 0,380–0,854) (Conte P et al. ribociclib + létrozole de première intention chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé de HR +/ HER2 ayant reçu un traitement adjuvant antérieur (neo) : une analyse de sous-groupe de l’essai MONALEESA-2. Affiche présentée à la Conférence Internationale sur le Cancer du Sein de Saint-Gall, Vienne, Autriche; 15-18 mars 2017) (Fig. 3 bis, b). Chez les patients ayant déjà subi une chimiothérapie adjuvante (néo) ou une ET, la SSP médiane (ribociclib vs placebo) était de 19,3 mois par rapport à 13.0 mois pour chacun de ces sous-groupes. Chez les patients qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie (néo)adjuvante ou d’ET, la SSP médiane n’a pas été atteinte dans le groupe ribociclib et était de 19,2 mois pour les sous-groupes placebo. Un traitement antérieur n’a pas semblé influencer la réponse au ribociclib et au létrozole sur la base de similitudes dans les HRS de patients avec et sans exposition antérieure au schéma thérapeutique. Chez les patients ayant subi une chimiothérapie (néo) adjuvante antérieure, la ROR était de 38% dans le groupe ribociclib contre 24% dans le groupe placebo; le ROR était respectivement de 43 % et 30 % dans le groupe ribociclib et le groupe placebo chez les patients sans chimiothérapie (néo) adjuvante antérieure. Chez les patients avec une TE (néo)adjuvante antérieure, la ROR était de 38% dans le groupe ribociclib et de 26% dans le groupe placebo; la ROR était de 43% et de 29% dans le groupe ribociclib et le groupe placebo, respectivement, chez les patients sans TE (néo)adjuvante antérieure.
Courbes de Kaplan-Meier montrant les résultats de la SSP pour les patients a avec ou sans TDM préalable, et les patients b avec ou sans ET préalable dans MONALEESA-2. Intervalle de confiance IC, chimiothérapie CT ET traitement endocrinien, rapport de risque HR, NR non atteint, survie sans progression de la SSP
Le profil de sécurité du ribociclib était cohérent avec celui d’autres sous-groupes (Conte P et al. ribociclib + létrozole de première intention chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé de HR +/ HER2 ayant reçu un traitement adjuvant antérieur (neo) : une analyse de sous-groupe de l’essai MONALEESA-2. Affiche présentée à la Conférence Internationale sur le Cancer du Sein de Saint-Gall, Vienne, Autriche; 15-18 mars 2017). Des interruptions de dose causées par des événements indésirables sont survenues chez 4% et 2 % des patients du groupe ribociclib ou du groupe placebo, respectivement, qui avaient reçu une chimiothérapie antérieure et chez 10% et 2 % des patients qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure. Les événements indésirables ont conduit à l’arrêt du traitement chez 9% contre 2% des patients avec une ET antérieure et 6% contre 3% des patients sans ET antérieure dans le groupe ribociclib vs le groupe placebo, respectivement. Dans l’ensemble, les résultats du sous-ensemble de patientes ayant reçu un traitement antérieur suggèrent que le ribociclib est également efficace chez les patientes ayant reçu un traitement antérieur pour un cancer du sein avancé et chez celles qui n’en ont pas reçu. Les résultats fournissent également un soutien supplémentaire pour le traitement de première intention par le ribociclib en association avec le létrozole pour la récurrence de la maladie pendant ou après la chimiothérapie ou l’ET.
Les analyses de sous-groupes dans les essais d’autres inhibiteurs de CDK4/6 et de fulvestrant
Les comparaisons directes des résultats d’efficacité entre les essais doivent généralement être évitées en raison de différences dans le plan d’étude qui peuvent confondre l’interprétation. Des données limitées sont disponibles dans les essais des inhibiteurs de CDK4/6, le palbociclib et l’abémaciclib, ainsi que le fulvestrant, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HR +/ HER2. Les analyses de sous-groupes de PALOMA-1 ont montré que le palbociclib + létrozole améliorait également la SSP médiane par rapport au létrozole seul dans divers sous-groupes tels que les patients âgés (patients ≥ 65 ans), les patients atteints de carcinome canalaire et lobulaire et les patients présentant des métastases osseuses uniquement ou dans des sites viscéraux ou autres. Cependant, la taille globale de l’échantillon de l’étude était beaucoup plus petite (n = 165) que MONALEESA-2, ce qui rendait difficile l’inférence de toute comparaison significative. Les données concernant l’efficacité des différents sous-ensembles de PALOMA-2 avec le traitement par palbociclib + létrozole sont limitées et correspondent pour la plupart à l’efficacité globale de l’essai. Les données issues d’analyses de sous-groupes chez MONARCH 3 montrent le bénéfice clinique de l’inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase abémaciclib+ chez la plupart des sous-groupes de patients (Goetz MP et al. L’avantage de l’abémaciclib dans les sous-groupes pronostiques: une analyse exploratoire des données combinées des études MONARCH 2 et 3. Présentation orale au Symposium sur le cancer du sein de San Antonio, San Antonio, TX, États-Unis; 5-9 décembre 2017). Il est à noter que dans ces analyses exploratoires de sous-groupes, aucun bénéfice de la SSP avec l’ajout d’abémaciclib n’a été trouvé chez les patients présentant une IFT ≥ 36 mois (HR = 0,833; IC à 95% 0,457–1,517); en comparaison, les patients présentant une IFT > 36 mois dans MONALEESA-2 présentaient un bénéfice de la SSP avec ribociclib + létrozole (Blackwell KL et al. Traitement ultérieur pour les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé HER2-négatif à récepteur hormonal positif qui ont reçu ribociclib + létrozole vs placebo + létrozole dans l’étude de phase III MONALEESA-2. Affiche présentée au Symposium sur le cancer du sein de San Antonio, San Antonio, TX, États-Unis; 5-9 décembre 2017). Bien que les données d’efficacité obtenues avec la plupart des sous–ensembles de l’essai FALCON étaient cohérentes avec la population globale et démontraient la supériorité du fulvestrant, aucun bénéfice de la SSP du fulvestrant par rapport à l’anastrozole n’a été observé chez les patients présentant des métastases viscérales (HR = 0,99; IC à 95% 0,74-1,33), et la SSP médiane était plus courte dans le groupe fulvestrant (13,8 mois vs 15,9 mois; P = 0,0092). Ainsi, les résultats des essais futurs du ribociclib en association avec le fulvestrant seront intéressants pour déduire si l’association peut modifier ces résultats.