MISES en GARDE

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PRÉCAUTIONS

Comportement et Idéation suicidaires

Les antiépileptiques (DEA), y compris le rufinamide, augmentent le risque de pensées ou de comportements suicidaires chez les patients prenant ces médicaments pour toute indication. Les patients traités par un DEA pour n’importe quelle indication doivent être surveillés pour l’apparition ou l’aggravation d’une dépression, de pensées ou de comportements suicidaires et / ou de tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement.

Les analyses groupées de 199 essais cliniques contrôlés par placebo (traitement mono et adjuvant) de 11 DEA différents ont montré que les patients randomisés dans l’un des DEA présentaient environ deux fois plus de risques (risque relatif ajusté de 1,8, IC à 95%: 1,2, 2,7) de pensées ou de comportements suicidaires par rapport aux patients randomisés dans le placebo. Dans ces essais, qui avaient une durée médiane de traitement de 12 semaines, le taux d’incidence estimé des comportements suicidaires ou des idées chez 27 863 patients traités par DEA était de 0,43%, comparativement à 0.24% parmi les 16 029 patients traités par placebo, ce qui représente une augmentation d’environ un cas de pensée ou de comportement suicidaire pour 530 patients traités. Il y a eu quatre suicides chez des patients traités par médicament dans les essais et aucun chez des patients traités par placebo, mais le nombre est trop faible pour permettre une conclusion sur l’effet du médicament sur le suicide.

Le risque accru de pensées ou de comportements suicidaires avec des DEA a été observé dès 1 semaine après le début du traitement médicamenteux avec des DEA et a persisté pendant la durée du traitement évalué. Étant donné que la plupart des essais inclus dans l’analyse ne s’étendaient pas au-delà de 24 semaines, le risque de pensées ou de comportements suicidaires au-delà de 24 semaines n’a pas pu être évalué.

Le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement constant parmi les médicaments dans les données analysées. La constatation d’un risque accru avec des DEA aux mécanismes d’action variables et à travers une gamme d’indications suggère que le risque s’applique à tous les DEA utilisés pour n’importe quelle indication. Le risque n’a pas varié considérablement selon l’âge (5 à 100 ans) dans les essais cliniques analysés. Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

Le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques sur l’épilepsie que dans les essais cliniques sur des affections psychiatriques ou autres, mais les différences absolues de risque étaient similaires pour l’épilepsie et les indications psychiatriques.

Toute personne qui envisage de prescrire du rufinamide ou tout autre DEA doit équilibrer le risque de pensées ou de comportements suicidaires avec le risque de maladie non traitée. L’épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles des DEA sont prescrits sont elles-mêmes associées à la morbidité et à la mortalité et à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. Si des pensées et des comportements suicidaires apparaissent pendant le traitement, demandez-vous si l’apparition de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée.

Les patients, leurs soignants et leurs familles doivent être informés que les DEA augmentent le risque de pensées et de comportements suicidaires et doivent être informés de la nécessité d’être vigilants en cas d’émergence ou d’aggravation des signes et symptômes de dépression, de tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement, ou de l’émergence de pensées, de comportements ou de pensées suicidaires au sujet de l’automutilation. Les comportements préoccupants doivent être signalés immédiatement aux fournisseurs de soins de santé.

Réactions du système nerveux central

L’utilisation de rufinamide a été associée à des effets indésirables liés au système nerveux central dans l’essai clinique contrôlé de patients de 4 ans ou plus atteints du syndrome de Lennox-Gastaut. Les plus importants d’entre eux peuvent être classés en deux catégories générales: 1) somnolence ou fatigue, et 2) anomalies de coordination, vertiges, troubles de la démarche et ataxie.

Une somnolence a été rapportée chez 24 % des patients traités par rufinamide contre 13 % des patients sous placebo, et a conduit à l’arrêt de l’étude chez 3 % des patients traités par rufinamide contre 0 % des patients sous placebo. Une fatigue a été rapportée chez 10% des patients traités par rufinamide contre 8 % des patients sous placebo. Elle a conduit à l’arrêt de l’étude chez 1% des patients traités par le rufinamide et 0% des patients sous placebo.

Des vertiges ont été rapportés chez 2,7 % des patients traités par rufinamide contre 0 % des patients sous placebo, et n’ont pas entraîné d’arrêt de l’étude.

Une ataxie et une perturbation de la marche ont été rapportées chez 5,4 % et 1,4 % des patients traités par le rufinamide, respectivement, par rapport à aucun patient sous placebo. Aucune de ces réactions n’a conduit à l’arrêt de l’étude.

En conséquence, il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire ou utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis une expérience suffisante sur le rufinamide pour évaluer si cela affecte négativement leur capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Raccourcissement de l’intervalle QT

Des études ECG cardiaques formelles ont démontré un raccourcissement de l’intervalle QT (moyenne = 20 msec, pour des doses ≥2 400 mg deux fois par jour) avec le rufinamide. Dans une étude contrôlée par placebo de l’intervalle QT, un pourcentage plus élevé de sujets traités par le rufinamide (46% à 2 400 mg, 46% à 3 200 mg et 65% à 4 800 mg) présentait un raccourcissement de l’intervalle QT supérieur à 20 msec au Tmax par rapport au placebo (5 à 10%).

Des réductions de l’intervalle QT inférieures à 300 msec n’ont pas été observées dans les études QT formelles avec des doses allant jusqu’à 7 200 mg par jour. De plus, il n’y avait aucun signal de mort subite provoquée par un médicament ou d’arythmies ventriculaires.

Le degré de raccourcissement de l’intervalle QT induit par le rufinamide est sans risque clinique connu. Le syndrome du QT court familial est associé à un risque accru de mort subite et d’arythmies ventriculaires, en particulier de fibrillation ventriculaire. On pense que de tels événements dans ce syndrome se produisent principalement lorsque l’intervalle QT corrigé tombe en dessous de 300 msec. Les données non cliniques indiquent également que le raccourcissement de l’intervalle QT est associé à une fibrillation ventriculaire.

Les patients atteints du syndrome familial du QT court ne doivent pas être traités par du rufinamide. La prudence doit être de mise lors de l’administration de rufinamide avec d’autres médicaments qui raccourcissent l’intervalle QT.

Hypersensibilité Multiorganique / Réaction Médicamenteuse Avec Éosinophilie Et Symptômes Systémiques (DRESS)

Une réaction médicamenteuse avec Éosinophilie et Symptômes Systémiques (DRESS), également appelée hypersensibilité multiorganique, a été rapportée chez des patients prenant des antiépileptiques, dont le rufinamide. La tenue vestimentaire peut être fatale ou mettre la vie en danger. La ROBE se présente généralement, bien que non exclusivement, avec de la fièvre, une éruption cutanée et / ou une adénopathie, en association avec d’autres atteintes du système organique, telles que l’hépatite, la néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite, ressemblant parfois à une infection virale aiguë. L’éosinophilie est souvent présente. Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité, telles que de la fièvre ou une adénopathie, peuvent être présentes même si une éruption cutanée n’est pas évidente. Parce que ce trouble est variable dans son expression, d’autres systèmes d’organes non notés ici peuvent être impliqués.

Tous les cas de DRESS identifiés dans les essais cliniques avec le rufinamide sont survenus chez des patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans, sont survenus dans les 4 semaines suivant l’initiation du traitement et ont été résolus ou améliorés avec l’arrêt du rufinamide. DRESS a également été rapporté chez des patients adultes et pédiatriques prenant du rufinamide après la commercialisation.

Si la tenue vestimentaire est suspectée, le patient doit être évalué immédiatement, le rufinamide doit être arrêté et un traitement alternatif doit être commencé.

Retrait des DEA

Comme avec tous les antiépileptiques, le rufinamide doit être retiré progressivement pour minimiser le risque de provoquer des crises, une exacerbation des crises ou un état de mal épileptique. Si l’arrêt brutal du médicament est médicalement nécessaire, la transition vers un autre DEA doit être effectuée sous surveillance médicale étroite. Dans les essais cliniques, l’arrêt du rufinamide a été obtenu en réduisant la dose d’environ 25% tous les 2 jours.

État de mal épileptique

Les estimations de l’incidence de l’état de mal épileptique émergent chez les patients traités par le rufinamide sont difficiles car les définitions standard n’ont pas été utilisées. Dans un essai contrôlé sur le syndrome de Lennox-Gastaut, 3 des 74 patients traités par rufinamide (4,1 %) ont présenté des épisodes pouvant être qualifiés d’état de mal épileptique chez les patients traités par rufinamide, comparativement à aucun des 64 patients traités par placebo. Dans tous les essais contrôlés incluant des patients présentant différentes épilepsies, 11 des 1 240 (0.9%) les patients traités par le rufinamide ont présenté des épisodes pouvant être qualifiés d’état de mal épileptique par rapport à aucun des 635 patients traités par placebo.

Leucopénie

Il a été démontré que le rufinamide réduit le nombre de globules blancs. Une leucopénie (numération des globules blancs < 3X109 L) a été plus fréquemment observée chez les patients traités par rufinamide 43 sur 1 171 (3,7%) que chez les patients traités par placebo, 7 sur 579 (1,2%) dans tous les essais contrôlés.

Informations sur le conseil du patient

Conseillez au patient de lire l’étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS sur le PATIENT et Mode d’emploi).

Informations sur l’administration

• Conseiller aux patients de prendre la suspension buvable de rufinamide avec de la nourriture.
• Conseiller aux patients à qui la suspension buvable a été prescrite de secouer vigoureusement le flacon avant chaque administration et d’utiliser l’adaptateur et la seringue de dosage par voie orale.

Pensées et comportements suicidaires

Informez les patients, leurs soignants et leurs familles que les médicaments antiépileptiques augmentent le risque de pensées et de comportements suicidaires et qu’ils doivent être avisés de la nécessité d’être vigilants en cas d’émergence ou d’aggravation des signes et symptômes de dépression, de tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement, ou de l’émergence de pensées suicidaires, de comportements ou de pensées concernant l’automutilation. Les comportements préoccupants doivent être signalés immédiatement aux fournisseurs de soins de santé.

Réactions du système nerveux central

Informer les patients du risque de somnolence ou de vertiges et leur conseiller de ne pas conduire ou utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis une expérience suffisante sur la suspension buvable de rufinamide pour évaluer si cela affecte leurs performances mentales et / ou motrices.

Réactions d’hypersensibilité multi-organes

Conseiller aux patients d’informer leur médecin s’ils présentent une éruption cutanée associée à de la fièvre.

Interactions médicamenteuses

• Informer les patientes en âge de procréer que l’utilisation concomitante de la suspension buvable de rufinamide avec des contraceptifs hormonaux peut rendre cette méthode de contraception moins efficace. Recommander aux patients d’utiliser des formes de contraception non hormonales supplémentaires lors de l’utilisation de la suspension buvable de rufinamide.
• Informer les patients que l’alcool en association avec la suspension buvable de rufinamide peut entraîner des effets additifs sur le système nerveux central.

Grossesse

Conseiller aux patientes d’informer leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l’intention de le devenir pendant le traitement. Encouragez les patientes à s’inscrire au Registre Nord-américain des grossesses de médicaments antiépileptiques si elles tombent enceintes. Pour s’inscrire, les patients peuvent appeler le numéro sans frais 1-888-233-2334.

Allaitement

Conseiller aux patientes d’aviser leur médecin si elles allaitent ou ont l’intention d’allaiter.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, Mutagénèse, Altération de la fertilité

Carcinogenèse

Le rufinamide a été administré dans l’alimentation à des souris à 40, 120 et 400 mg / kg par jour et à des rats à 20, 60 et 200 mg / kg par jour pendant 2 ans. Les doses chez la souris ont été associées à des ASC plasmatiques de 0,1 à 1 fois l’ASC plasmatique humaine à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH, 3 200 mg/jour). Des incidences accrues de tumeurs (tumeurs osseuses bénignes (ostéomes) et/ou adénomes et carcinomes hépatocellulaires) ont été observées chez la souris à toutes les doses. Une incidence accrue d’adénomes folliculaires thyroïdiens a été observée chez le rat à toutes les doses sauf à la faible dose; la faible dose est < 0,1 fois la DMRH en mg/m2.

Mutagenèse

Le rufinamide n’a pas été mutagène lors de l’essai in vitro de mutation inverse bactérienne (Ames) ou de l’essai in vitro de mutation ponctuelle de cellules de mammifères. Le rufinamide n’a pas été clastogène dans le test d’aberration chromosomique sur cellules de mammifères in vitro ou dans le test de micronoyaux de moelle osseuse de rats in vivo.

Altération de la fertilité

L’administration orale de rufinamide (doses de 20, 60, 200 et 600 mg/ kg par jour) à des rats mâles et femelles avant l’accouplement et tout au long de l’accouplement, et se poursuivant chez les femelles jusqu’au jour 6 de la gestation a entraîné une altération de la fertilité (diminution des taux de conception et des indices d’accouplement et de fertilité; diminution du nombre de corps jaunes, d’implantations et d’embryons vivants; augmentation de la perte préimplantatoire; diminution du nombre de spermatozoïdes et de la motilité) à toutes les doses testées. Par conséquent, aucune dose sans effet n’a été établie. La dose la plus faible testée a été associée à une ASC plasmatique ≈ 0,2 fois l’ASC plasmatique humaine à la DMRH.

Utilisation Dans des Populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie C

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Le rufinamide ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Le rufinamide produit une toxicité pour le développement lorsqu’il est administré par voie orale à des animaux gravides à des doses cliniquement pertinentes.

Le rufinamide a été administré par voie orale à des rats à des doses de 20, 100 et 300 mg/kg par jour et à des lapins à des doses de 30, 200 et 1 000 mg/kg/jour pendant la période d’organogenèse (implantation jusqu’à la fermeture du palais dur); les doses élevées sont associées à des ASC plasmatiques ≈2 fois l’ASC plasmatique humaine à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH, 3 200 mg par jour). Une diminution du poids fœtal et une incidence accrue d’anomalies squelettiques fœtales ont été observées chez des rats à des doses associées à une toxicité maternelle. Chez le lapin, la mort embryo-fœtale, la diminution du poids corporel du fœtus et l’augmentation de l’incidence des anomalies viscérales et squelettiques du fœtus se sont produites à toutes les doses sauf à la faible dose. La dose la plus élevée testée chez le lapin était associée à un avortement. Les doses sans effet pour les effets indésirables sur le développement embryo-fœtal du rat et du lapin (20 et 30 mg/kg par jour, respectivement) ont été associées à des ASC plasmatiques ≈ 0,2 fois plus élevées que chez l’homme au niveau de la DMRH.

Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez le rat (dosage de l’implantation jusqu’au sevrage) menée à des doses orales de 5, 30 et 150 mg/kg par jour (associées à des ASC plasmatiques jusqu’à ≈1,5 fois plus que chez l’homme à la MRHD), une diminution de la croissance et de la survie de la progéniture a été observée à toutes les doses testées. Une dose sans effet pour les effets indésirables sur le développement prénatal et postnatal n’a pas été établie. La dose la plus faible testée a été associée à une ASC plasmatique < 0,1 fois supérieure à celle observée chez l’homme au niveau de la DMRH.

Registre de grossesse

Pour fournir des informations sur les effets de l’exposition in utero au rufinamide, les médecins sont invités à recommander aux patientes enceintes prenant du rufinamide de s’inscrire au Registre Nord-américain de grossesse antiépileptique. Cela peut être fait en appelant le numéro sans frais 1-888-233-2334, et doit être fait par les patients eux-mêmes. Des informations sur le registre peuvent également être trouvées sur le site Web http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Mères allaitantes

Le rufinamide est susceptible d’être excrété dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves du rufinamide chez les nourrissons allaitants, une décision doit être prise d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter le médicament en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité ont été établies chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans. L’efficacité du rufinamide chez les patients pédiatriques de 4 ans et plus était basée sur un essai adéquat et bien contrôlé du rufinamide qui incluait à la fois des adultes et des patients pédiatriques de 4 ans et plus atteints du syndrome de Lennox Gastaut. L’efficacité chez les patients de 1 à moins de 4 ans était basée sur une étude de pharmacocinétique et d’innocuité de pontage. La pharmacocinétique du rufinamide chez les enfants âgés de 1 à moins de 4 ans est similaire à celle des enfants de plus de 4 ans et des adultes.

La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 1 an n’ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques du rufinamide n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l’extrémité la plus basse de la plage posologique, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

La pharmacocinétique du rufinamide chez les sujets âgés est similaire à celle des sujets jeunes.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du rufinamide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) était similaire à celle des sujets sains. Un ajustement de la dose chez les patients dialysés doit être envisagé.

Insuffisance hépatique

L’utilisation de rufinamide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10 à 15) n’est pas recommandée. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6) à modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9).