EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous ou ailleurs dans les informations de prescription:

• Risque de Tumeurs Thyroïdiennes à Cellules C
• Pancréatite Aiguë
• Maladie Aiguë de la Vésicule Biliaire
• Risque d’hypoglycémie avec l’Utilisation Concomitante d’un Traitement Antidiabétique
• Augmentation de la Fréquence cardiaque
• Insuffisance rénale
• Réactions d’Hypersensibilité
• Comportement et Idéation Suicidaires

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les études cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas reflètent les taux observés dans la pratique.

L’innocuité de Saxenda a été évaluée dans 5 essais contrôlés en double aveugle contre placebo, qui ont inclus 3384 patients en surpoids (excès de poids) ou obèses traités par Saxenda pendant une période de traitement allant jusqu’à 56 semaines (3 essais), 52 semaines (1 essai) et 32 semaines (1 essai). Tous les patients ont reçu un médicament à l’étude en plus d’un conseil en régime alimentaire et en exercice. Dans ces essais, les patients ont reçu Saxenda pour une durée moyenne de traitement de 46 semaines (médiane, 56 semaines). Les caractéristiques initiales comprenaient un âge moyen de 47 ans, 71% de femmes, 85% de blancs, 39% d’hypertension, 15% de diabète de type 2, 34% de dyslipidémie, 29% d’IMC supérieur à 40 kg / m2 et 9% de maladies cardiovasculaires. Dans l’un des essais de 56 semaines, un sous-ensemble de patients (avec des mesures anormales de la glycémie lors de la randomisation) ont été recrutés pour une période de 160 semaines contrôlée par placebo, suivie d’un suivi de 12 semaines sans traitement. Pour ceux qui ont participé à cette période de 160 semaines, les patients ont reçu Saxenda pour une durée moyenne de traitement de 110 semaines (médiane, 159 semaines). Pour tous les essais, la posologie a été initiée et augmentée chaque semaine pour atteindre la dose de 3 mg.

Dans les essais cliniques, 9,8 % des patients traités par Saxenda et 4,3 % des patients traités par placebo ont arrêté prématurément le traitement en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l’arrêt du traitement ont été les nausées (2,9 % contre 0,2 % pour Saxenda et le placebo, respectivement), les vomissements (1,7 % contre moins de 0,1 %) et la diarrhée (1,4 % contre 0 %).

Les effets indésirables rapportés chez plus ou moins de 2 % des patients traités par Saxenda et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3. Adverse Reactions Reported in Greater Than or Equal to 2% of Saxenda-treated Patients and More Frequently than with Placebo*

	Placebo N = 1941 %	Saxenda N = 3384 %
Gastrointestinal Disorders
Nausea	13.8	39.3
Diarrhea	9.9	20.9
Constipation	8.5	19.4
Vomiting	3.9	15.7
Dyspepsia	2.7	9.6
Abdominal Pain	3.1	5.4
Upper Abdominal Pain	2.7	5.1
Gastroesophageal Reflux Disease	1.7	4.7
Abdominal Distension	3.0	4.5
Eructation	0.2	4.5
Flatulence	2.5	4.0
Dry Mouth	1.0	2.3
Metabolism and Nutrition Disorders
Hypoglycemia in T2DM1	6.6	12.6
Nervous System Disorders
Headache	12.6	13.6
Dizziness	5.0	6.9
General Disorders and Administration Site Conditions
Fatigue	4.6	7.5
Injection Site Erythema	0.2	2.5
Injection Site Reaction	0.6	2.5
Asthenia	0.8	2.1
Infections and Infestations
Gastroenteritis	3.2	4.7
Urinary Tract Infection	3.1	4.3
Viral Gastroenteritis	1.6	2.8
Investigations
Increased Lipase	2.2	5.3
Psychiatric Disorders
Insomnia	1.7	2.4
Anxiety	1.6	2.0
1 Defined as blood glucose <54 mg/dL with or without symptoms of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes not on concomitant insulin (Study 2). See text below for further information regarding hypoglycemia in patients with and without type 2 diabetes. T2DM = diabète sucré de type 2 * Effets indésirables pour les essais avec une période de traitement allant jusqu’à 56 semaines

hypoglycémie

Patients atteints de diabète de type 2

Dans un essai clinique mené chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de surpoids (excès de poids) ou d’obésité, une hypoglycémie sévère (définie comme nécessitant l’assistance d’une autre personne) est survenue chez 3 (0,7%) des 422 patients traités par Saxendatré (tous prenant une sulfonylurée) et chez aucun des 212 patients traités par placebo. Dans cet essai, parmi les patients prenant une sulfonylurée, une hypoglycémie définie comme une glycémie inférieure à 54 mg / dL avec ou sans symptômes est survenue chez 31 (28,2%) des 110 patients traités par Saxenda et 7 (12,7%) des 55 patients traités par placebo. Comme Saxenda peut abaisser la glycémie, les doses de sulfonylurées ont été réduites de 50% au début de l’essai par protocole. La fréquence de l’hypoglycémie peut être plus élevée si la dose de sulfonylurée n’est pas réduite. Chez les patients ne prenant pas de sulfonylurée, une glycémie inférieure à 54 mg / dL avec ou sans symptômes est survenue chez 22 (7.1%) de 312 patients traités par Saxenda et 7 (4,5%) de 157 patients traités par placebo.

Dans un essai clinique Saxenda chez des patients en surpoids (surpoids) ou obèses atteints de diabète sucré de type 2 traités avec de l’insuline basale et Saxenda en association avec un régime hypocalorique et une activité physique accrue et jusqu’à 2 antidiabétiques oraux, une hypoglycémie sévère a été rapportée par 3 (1,5%) des 195 patients traités par Saxenda et 2 (1,0%) des 197 patients traités par placebo. Aucune différence significative dans l’hypoglycémie, définie comme une glycémie inférieure à 54 mg / dL avec ou sans symptômes, n’a été rapportée entre les groupes.

Patients sans diabète de type 2

Dans les essais cliniques de Saxenda portant sur des patients sans diabète de type 2, il n’y a pas eu de capture ou de déclaration systématique d’hypoglycémie, les patients n’ayant pas reçu de glucomètres ou de journaux d’hypoglycémie. Des épisodes symptomatiques d’hypoglycémie non confirmée spontanément rapportés ont été rapportés par 46 (1,6 %) des 2962 patients traités par Saxenda et 19 (1,1%) des 1729 patients traités par placebo. Des valeurs de glucose plasmatique à jeun obtenues lors de visites cliniques de routine inférieures à 54 mg / dL, quels que soient les symptômes hypoglycémiques, ont été signalées comme « hypoglycémie » chez 2 patients (0,1%) traités par Saxenda et 1 (0,1%) traités par placebo.

Effets indésirables gastro-intestinaux

Au cours des essais cliniques, environ 68 % des patients traités par Saxenda et 39 % des patients traités par placebo ont signalé des troubles gastro-intestinaux; les nausées les plus fréquemment rapportées (respectivement 39 % et 14 % des patients traités par Saxenda et le placebo). Le pourcentage de patients ayant déclaré des nausées a diminué à mesure que le traitement se poursuivait. Parmi les autres effets indésirables fréquents survenus à une incidence plus élevée chez les patients traités par Saxenda, citons la diarrhée, la constipation, les vomissements, la dyspepsie, les douleurs abdominales, la bouche sèche, la gastrite, le reflux gastro-œsophagien, les flatulences, l’éructation et la distension abdominale. La plupart des épisodes d’événements gastro-intestinaux étaient légers ou modérés et n’ont pas entraîné d’arrêt du traitement (6,2% avec Saxenda contre 0,8% avec l’arrêt du traitement par placebo en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux). Des effets indésirables gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements et diarrhée, ont été rapportés, associés à une déplétion volumique et à une insuffisance rénale.

Asthénie, Fatigue, Malaise, Dysgueusie et Vertiges

Les manifestations d’asthénie, de fatigue, de malaise, de dysgueusie et de vertiges ont été principalement rapportées au cours des 12 premières semaines de traitement par Saxenda et étaient souvent associées à des événements gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée.

Immunogénicité

Les patients traités par Saxenda peuvent développer des anticorps anti-liraglutide. Des anticorps anti-liraglutide ont été détectés chez 42 (2,8%) des 1505 patients traités par Saxenda avec une évaluation post-initiale. Des anticorps ayant eu un effet neutralisant sur le liraglutide dans un essai in vitro sont apparus chez 18 (1,2%) des 1505 patients traités par Saxenda. La présence d’anticorps peut être associée à une incidence plus élevée de réactions au site d’injection et de rapports d’hypoglycémie. Dans les essais cliniques, ces événements étaient généralement classés comme légers et résolus pendant que les patients continuaient le traitement.

La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l’incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie de l’essai, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, l’incidence des anticorps dirigés contre Saxenda ne peut être directement comparée à l’incidence des anticorps d’autres produits.

Des réactions allergiques

De l’urticaire a été rapportée chez 0.7% des patients traités par Saxenda et 0,5% des patients traités par placebo. Des réactions anaphylactiques, de l’asthme, une hyperréactivité bronchique, un bronchospasme, un gonflement oropharyngé, un gonflement facial, un œdème de Quincke, un œdème pharyngé, des réactions d’hypersensibilité de type IV ont été rapportées chez des patients traités par le liraglutide au cours d’essais cliniques. Des cas de réactions anaphylactiques avec des symptômes supplémentaires tels que hypotension, palpitations, dyspnée et œdème ont été rapportés avec l’utilisation commercialisée du liraglutide. Les réactions anaphylactiques peuvent potentiellement mettre la vie en danger.

Réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection ont été rapportées chez environ 13,9 % des patients traités par Saxenda et 10,5 % des patients traités par placebo. Les réactions les plus fréquentes, rapportées chacune par 1% à 2,5% des patients traités par Saxenda et plus fréquemment que par les patients traités par placebo, comprenaient un érythème, un prurit et une éruption cutanée au site d’injection. 0,6% des patients traités par Saxenda et 0,5% des patients traités par placebo ont arrêté le traitement en raison de réactions au site d’injection.

Cancer du sein

Dans les essais cliniques Saxenda, un cancer du sein confirmé par décision a été signalé chez 17 (0,7 %) des 2 379 femmes traitées par Saxendatré, contre 3 (0,2 %) des 1 300 femmes traitées par placebo, y compris un cancer invasif (13 femmes traitées par Saxenda et 2 femmes traitées par placebo) et un carcinome canalaire in situ (4 femmes traitées par Saxenda et 1 femme traitée par placebo). La majorité des cancers étaient positifs aux récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone. Il y avait trop peu de cas pour déterminer si ces cas étaient liés à Saxenda. De plus, les données sont insuffisantes pour déterminer si Saxenda a un effet sur la néoplasie mammaire préexistante.

Cancer papillaire de la thyroïde

Dans les essais cliniques de Saxenda, un carcinome papillaire de la thyroïde confirmé par décision a été rapporté chez 8 (0,2 %) des 3291 patients traités par Saxenda par rapport à aucun cas chez 1843 patients traités par placebo. Quatre de ces carcinomes thyroïdiens papillaires mesuraient moins de 1 cm de diamètre et 4 ont été diagnostiqués dans des échantillons de pathologie chirurgicale après une thyroïdectomie provoquée par des résultats identifiés avant le traitement.

Néoplasmes colorectaux

Dans les essais cliniques de Saxenda, des néoplasmes colorectaux bénins (principalement des adénomes du côlon) confirmés par arbitrage ont été rapportés chez 20 (0,6%) des 3291 patients traités par Saxenda contre 7 (0,4%) des 1843 patients traités par placebo. Six cas positifs de néoplasmes colorectaux malins ont été rapportés chez 5 patients traités par Saxenda (0,2%, principalement des adénocarcinomes) et 1 chez un patient traité par placebo (0,1%, tumeur neuroendocrine du rectum).

Troubles de la conduction cardiaque

Dans les essais cliniques Saxenda, 11 (0.3%) des 3384 patients traités par Saxenda, comparativement à aucun des 1941 patients traités par placebotré, présentaient un trouble de la conduction cardiaque, signalé comme un bloc auriculo-ventriculaire au premier degré, un bloc de branche droit ou un bloc de branche gauche.

Hypotension

Des effets indésirables liés à l’hypotension (c’est-à-dire des rapports d’hypotension, d’hypotension orthostatique, d’effondrement circulatoire et de diminution de la pression artérielle) ont été rapportés plus fréquemment avec Saxenda (1,1 %) par rapport au placebo (0,5 %) dans les essais cliniques Saxenda. Des diminutions de la pression artérielle systolique à moins de 80 mmHg ont été observées chez 4 (0.1%) patients traités par Saxenda par rapport à aucun patient traité par placebo. L’un des patients traités par Saxendatré présentait une hypotension associée à des effets indésirables gastro-intestinaux et une insuffisance rénale.

Anomalies de laboratoire

Enzymes hépatiques

Des augmentations de l’alanine aminotransférase (ALAT) supérieures ou égales à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez 5 patients (0,15 %) traités par Saxenda (dont deux présentaient une ALAT supérieure à 20 et 40 fois la limite supérieure de la normale) par rapport à 1 patient (0,05 %) traité par placebo au cours des essais cliniques Saxenda. Étant donné que l’évaluation clinique visant à exclure d’autres causes d’augmentation de l’ALAT et de l’aspartate aminotransférase (AST) n’a pas été effectuée dans la plupart des cas, la relation avec Saxenda est incertaine. Certaines augmentations de l’ALAT et de l’ASAT ont été associées à d’autres facteurs de confusion (comme les calculs biliaires).

Calcitonine sérique

La calcitonine, un marqueur biologique de la CTM, a été mesurée tout au long du programme de développement clinique. Un plus grand nombre de patients traités par Saxenda dans les essais cliniques ont montré des valeurs élevées de calcitonine pendant le traitement, par rapport au placebo. La proportion de patients atteints de calcitonine supérieure ou égale à 2 fois la limite supérieure de la normale à la fin de l’essai était de 1,2% chez les patients traités par Saxenda et de 0,6% chez les patients traités par placebo. Des valeurs de calcitonine supérieures à 20 ng /L à la fin de l’essai ont été observées chez 0,5% des patients traités par Saxenda et 0,2% des patients traités par placebo; parmi les patients dont la calcitonine sérique prétraitée était inférieure à 20 ng /L, aucun n’avait d’élévation de la calcitonine supérieure à 50 ng /L à la fin de l’essai.

La lipase sérique et l’Amylase

La lipase sérique et l’amylase ont été mesurées régulièrement dans les essais cliniques Saxenda. Parmi les patients traités par Saxenda, 2,1% présentaient une valeur lipasique à tout moment pendant le traitement supérieure ou égale à 3 fois la limite supérieure de la normale par rapport à 1,0% des patients traités par placebo. 0,1% des patients traités par Saxenda présentaient une valeur d’amylase à tout moment dans l’essai supérieure ou égale à 3 fois la limite supérieure de la normale par rapport à 0,1% des patients traités par placebo. La signification clinique des élévations de la lipase ou de l’amylase avec Saxenda est inconnue en l’absence d’autres signes et symptômes de pancréatite.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’utilisation post-approbation du liraglutide, le principe actif de Saxenda. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Néoplasmes

Carcinome thyroïdien médullaire

Troubles gastro-intestinaux

Pancréatite aiguë, pancréatite hémorragique et nécrosante, entraînant parfois la mort

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Déshydratation résultant de nausées, vomissements et diarrhée

Troubles rénaux et urinaires

Augmentation de la créatinine sérique, insuffisance rénale aiguë ou aggravation de l’insuffisance rénale chronique, nécessitant parfois hémodialyse

Troubles Généraux Et Conditions Au Site D’Administration

Réactions allergiques: rash et prurit

Troubles du système immunitaire

Angioedème et réactions anaphylactiques

Troubles hépatobiliaires

Élévation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, cholestase et hépatite

Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour l’injection de Saxenda (Liraglutide)