1.1 Informations générales

Qu’est-ce que la méthadone?
Effets de la méthadone
Pharmacocinétique
Syndrome de sevrage
Interactions médicamenteuses
Innocuité
Formulations

Qu’est-ce que la méthadone?

La méthadone est un puissant agoniste opioïde synthétique qui est bien absorbé par voie orale et a une demi-vie plasmatique longue, bien que variable. Les effets de la méthadone sont qualitativement similaires à ceux de la morphine et d’autres opioïdes.
La plupart des personnes qui ont consommé de l’héroïne ressentiront peu d’effets secondaires de la méthadone. Une fois sur une dose stable, la tolérance se développe jusqu’à ce que les compétences cognitives et l’attention ne soient pas altérées. Les symptômes de constipation, de dysfonction sexuelle et de transpiration parfois accrue peuvent continuer à être troublants pendant la durée du TEM.
La méthadone est liposoluble et se lie à une gamme de tissus corporels, y compris les poumons, les reins, le foie et la rate, de sorte que la concentration de méthadone dans ces organes est beaucoup plus élevée que dans le sang. Il y a alors un transfert assez lent de méthadone entre ces réserves et le sang. En raison de sa bonne biodisponibilité orale et de sa longue demi-vie, la méthadone est prise en dose quotidienne orale.
La méthadone est principalement décomposée dans le foie via le système enzymatique du cytochrome P450. Environ 10 % de la méthadone administrée par voie orale est éliminée sous forme inchangée. Le reste est métabolisé et les métabolites (principalement inactifs) sont éliminés dans les urines et les fèces. La méthadone est également sécrétée dans la sueur et la salive.

Effets de la méthadone

Actions

• Analgésie
• Sédation
• Dépression respiratoire
• Euphorie (la méthadone orale provoque moins d’euphorie que l’héroïne intraveineuse)

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Autres actions

• Diminution de la pression artérielle
• Constriction des pupilles
• Actions du tractus gastro-intestinal
  • Vidange gastrique réduite
  • Motilité réduite
  • Tonus élevé du sphincter pylorique
  • Tonus élevé du sphincter de l’Oddi peut entraîner un spasme biliaire
• Actions cutanées
  • Libération d’histamine
• Actions endocriniennes, y compris
  • Hormone Folliculo-Stimulante Réduite
  • Hormone Lutéinisante Réduite
  • Prolactine Élevée
  • Hormone Adréno-Cortico-Trophique Réduite
  • Testostérone réduite (la fonction endocrinienne peut revenir à la normale après 2 à 10 mois sous méthadone)
  • Hormone Anti-diurétique élevée
• Antitussifs

Effets secondaires

• Troubles du sommeil
• Nausées et vomissements
• Constipation
• Bouche sèche
• Augmentation de la transpiration
• Vasodilatation et démangeaisons
• Irrégularités menstruelles chez les femmes
• Gynécomastie chez les hommes
• Dysfonction sexuelle, y compris l’impuissance chez les hommes
• Rétention hydrique et prise de poids

Pharmacocinétique

Il existe une grande variabilité individuelle de la pharmacocinétique de la méthadone, mais en général, les taux sanguins augmentent pendant environ 3 à 4 heures après l’ingestion de méthadone orale, puis commencent à baisser. L’apparition des effets se produit environ 30 minutes après l’ingestion. La demi-vie apparente d’une première dose unique est de 12 à 18 heures avec une moyenne de 15 heures. Avec un dosage continu, la demi-vie de la méthadone est prolongée entre 13 et 47 heures avec une moyenne de 24 heures. Cette demi-vie prolongée contribue au fait que les taux sanguins de méthadone continuent d’augmenter au cours de la première semaine d’administration quotidienne et diminuent relativement lentement entre les doses.
La méthadone atteint l’état d’équilibre dans le corps (où l’élimination du médicament est égale au taux d’administration du médicament) après une période équivalente à 4-5 demi-vies ou environ 3-10 jours. Une fois la stabilisation obtenue, les variations des concentrations sanguines sont relativement faibles et une bonne suppression du sevrage est obtenue. Pour certains, cependant, les fluctuations des concentrations de méthadone peuvent entraîner un retrait dans la dernière partie de l’intervalle entre les dosages. Si une augmentation de la dose ou des doses multiples dans un délai de vingt-quatre heures ne l’empêchent pas, d’autres approches de traitement de remplacement par agonistes telles que la buprénorphine doivent être envisagées.

• Début des effets: 30 minutes
• Effets de pointe: environ 3 heures
• Demi-vie (en MMT): environ 24 heures
• Temps pour atteindre la stabilisation: 3-10 jours

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Figure 1 – Concentrations plasmatiques de méthadone pendant les 3 premiers jours de dosage*

* Preston A (1999) The New Zealand Methadone Briefing . Utilisé avec permission.

Version textuelle de la Figure1

La figure ci-dessus montre la concentration plasmatique relative typique de méthadone au cours des trois premiers jours d’administration. Il montre que les niveaux plasmatiques augmentent peu de temps après l’ingestion de la première dose, atteignant un pic à environ 3 heures, puis diminuent à environ 25% du niveau maximal à 24 heures, lorsque la deuxième dose est ingérée. Une augmentation similaire des niveaux plasmatiques suit la deuxième dose, mais après le pic, les niveaux diminuent d’une plus petite quantité. Une augmentation similaire des concentrations plasmatiques suit également la troisième dose à 48 heures, et après le pic, les concentrations plasmatiques diminuent d’un pourcentage encore plus faible.

Syndrome de sevrage

Les signes et symptômes du syndrome de sevrage aux opioïdes comprennent l’irritabilité, l’anxiété, l’agitation, l’appréhension, les douleurs musculaires et abdominales, les frissons, les nausées, la diarrhée, le bâillement, le larmoiement, la piloérection, la transpiration, les reniflements, les éternuements, la rhinorrhée, la faiblesse générale et l’insomnie. Les signes et symptômes commencent généralement deux à trois demi-vies après la dernière dose d’opioïde, c’est-à-dire. 36 à 48 heures pour les opioïdes à longue demi-vie tels que la méthadone, et 6 à 12 heures pour les opioïdes à courte demi-vie tels que l’héroïne et la morphine.
Après l’arrêt de l’héroïne, les symptômes atteignent leur intensité maximale dans les 2 à 4 jours, la plupart des signes évidents de sevrage physique n’étant plus observables après 7 jours. La durée du sevrage à la méthadone est plus longue (5 à 21 jours). Cette première phase de sevrage, ou phase aiguë, peut ensuite être suivie d’une période de syndrome de sevrage prolongé. Le syndrome prolongé se caractérise par une sensation générale de bien-être réduit. Pendant cette période, de fortes envies d’opioïdes peuvent être ressenties périodiquement.
Le syndrome de sevrage aux opioïdes est rarement mortel. Cependant, l’achèvement du retrait est difficile pour la plupart des gens. Les symptômes de sevrage à la méthadone non traités peuvent être perçus comme plus désagréables que le sevrage à l’héroïne, reflétant la nature plus prolongée du sevrage à la méthadone. Les facteurs qui ont été identifiés comme pouvant influencer la gravité du sevrage comprennent la durée de la consommation d’opioïdes, la santé physique générale et des facteurs psychologiques, tels que les raisons du sevrage et la peur du sevrage. La buprénorphine semble avoir un sevrage plus doux que les autres opioïdes.
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Interactions médicamenteuses

La toxicité et la mort ont résulté des interactions entre la méthadone et d’autres médicaments. Certains médicaments psychotropes peuvent augmenter les effets de la méthadone parce qu’ils ont des effets cumulatifs et additifs (par exemple, les benzodiazépines et l’alcool ajoutent aux effets dépresseurs respiratoires de la méthadone). D’autres médicaments interagissent avec la méthadone en influençant (augmentant ou diminuant) le métabolisme (voir l’annexe 1). Les médicaments qui induisent le métabolisme de la méthadone peuvent provoquer un syndrome de sevrage s’ils sont administrés à des patients maintenus sous méthadone. Ces médicaments doivent être évités chez les patients à la méthadone si possible. Si un médicament induisant le cytochrome P450 est cliniquement indiqué pour le traitement d’une autre affection, demandez conseil à un spécialiste. Les inhibiteurs du cytochrome P450-3A peuvent diminuer le métabolisme de la méthadone et provoquer un surdosage.
Une liste complète des médicaments qui interagissent avec la méthadone figure à l’annexe 1

Sécurité

Les effets secondaires à long terme de la méthadone prise par voie orale à doses contrôlées sont peu nombreux. La méthadone n’endommage aucun des principaux organes ou systèmes du corps et les effets secondaires qui se produisent sont considérablement moins nocifs que les risques liés à l’alcool, au tabac et à la consommation illicite d’opiacés (voir Rubrique 4.1). Le risque majeur associé à la méthadone est le risque de surdosage. Ce risque est particulièrement élevé au moment de l’induction du MMT et lorsque la méthadone est utilisée en association avec d’autres médicaments sédatifs. Le début d’action relativement lent et la longue demi-vie signifient que le surdosage de méthadone peut être très trompeur et que les effets toxiques peuvent mettre la vie en danger plusieurs heures après l’ingestion. (voir Rubrique 4.2). Étant donné que les taux de méthadone augmentent progressivement avec les doses successives pendant l’induction du traitement, la plupart des décès au cours de cette période sont survenus le troisième ou le quatrième jour de traitement.

Formulations

Deux préparations sont disponibles pour le traitement d’entretien à la méthadone en Australie :

• Methadone Syrup® de Glaxo Smith Kline. This formulation contains 5 mg/ml methadone hydrochloride, sorbitol, glycerol, ethanol (4.75%), caramel, flavouring, and sodium benzoate.
• Biodone Forte® from McGaw Biomed. This formulation contains 5mg/ml methadone hydrochloride and permicol-red colouring.