Kitsch a déménagé à New York en 2002, après avoir eu l’occasion de poursuivre le mannequinat avec IMG; il y a également étudié le théâtre et est devenu nutritionniste et entraîneur personnel. Pendant un certain temps à New York, il était sans abri et s’est mis à dormir dans les rames de métro au milieu de la nuit. En 2004, il a déménagé à Los Angeles, où il a modélisé pour Diesel et Abercrombie &Fitch. Il est également apparu dans le livre de table basse en édition limitée Sur le visage du célèbre photographe John Russo.

En 2006, Kitsch a été choisi pour son rôle dans la série télévisée dramatique pour adolescents Friday Night Lights de NBC Sports, basée sur le film du même nom de Peter Berg sorti en 2004 et se déroulant dans la ville fictive de Dillon, au Texas. Pendant cinq saisons, Kitsch a interprété le rôle de Tim Riggins, un lycéen qui est l’arrière / running back des Dillon Panthers. La série a été créée en octobre 2006 et acclamée par la critique et plus de 7,7 millions de téléspectateurs. Kitsch a exclu de reprendre son rôle dans une éventuelle suite cinématographique de la série télévisée. Il a joué Pogue Parry dans The Covenant, aux côtés de Steven Strait, Sebastian Stan, Laura Ramsey, Toby Hemingway, Jessica Lucas et Chace Crawford. En février 2008, il signe pour jouer Gambit dans le spin-off de la franchise X-Men Origins: Wolverine, sorti en mai 2009. À propos du personnage préféré des fans Gambit, Kitsch déclare: « Je le connaissais, mais je ne savais pas ce qu’il avait. Je suis sûr que je vais encore être exposé à ça. J’aime le personnage, j’aime les pouvoirs et j’aime ce qu’ils ont fait avec lui. Je ne savais pas grand-chose, mais d’après mon expérience, c’était une bénédiction d’entrer et de créer mon point de vue sur lui. Je suis excité pour ça, c’est le moins qu’on puisse dire. »

En 2010, Kitsch a joué dans The Bang Bang Club de Steven Silver, un drame historique se déroulant en Afrique du Sud qui documente les derniers jours sanglants de l’apartheid. Il a dû perdre 35 livres en deux mois pour jouer le rôle du photojournaliste Kevin Carter, aux côtés de Ryan Phillippe et Malin Åkerman. En novembre 2010, The Hollywood Reporter a nommé Kitsch comme l’un des jeunes acteurs masculins qui « poussent – ou sont poussés » à prendre Hollywood en tant que nouvelle « A-List ». Dans le film Disney John Carter de 2012, basé sur le roman fantastique d’Edgar Rice Burroughs, Une Princesse de Mars, il joue le personnage principal, un soldat confédéré transporté sur Mars. Alors que le film a fait un flop au box-office, Kitsch a déclaré: « Je suis très fier de John Carter. Le box-office ne me valide pas en tant que personne, ni en tant qu’acteur. En mai 2012, Kitsch a joué dans Battleship de Peter Berg, basé sur le jeu de jouets d’Hasbro, dans le rôle du lieutenant Alex Hopper. Le film a marqué ses retrouvailles avec Berg et l’ancienne co-star de Friday Night Lights, Jesse Plemons. En juillet 2012, il a joué dans Savages d’Oliver Stone, avec Blake Lively, Salma Hayek et Aaron Taylor-Johnson. Le critique de cinéma de HitFix, Drew McWeeny, a écrit positivement sur le lien de Kitsch avec Johnson qu’il a décrit comme « non seulement crédible, mais vécu et authentique tout au long du film ». McWeeny a écrit que le kitsch était utilisé de la bonne façon dans ce film avec une distribution d’ensemble qui le poussait ou le défiait dans des scènes qui lui permettaient de les jouer avec une intensité appropriée.

En 2013, Kitsch a joué dans La Grande Séduction, remake du film franco-canadien La Grande Séduction (2003) de Jean-François Pouliot réalisé par Don McKellar, et un autre film de Peter Berg, Lone Survivor, basé sur le livre de Marcus Luttrell. Il joue aux côtés de Jim Parsons, Julia Roberts et Mark Ruffalo dans The Normal Heart de Ryan Murphy, diffusé sur HBO le 25 mai 2014. Kitsch était en négociations pour le rôle principal dans le remake américain du Raid. Le remake n’est jamais devenu une réalité. Kitsch a joué dans la deuxième saison de True Detective, aux côtés de Vince Vaughn, Rachel McAdams et Colin Farrell. Kitsch écrira, réalisera et jouera dans les pièces dramatiques.

En 2017, Kitsch a joué dans American Assassin, où il joue le méchant principal, et Seulement le Courageux. En 2018, il a joué le rôle du leader de la secte David Koresh dans la minisérie de Paramount Channel Waco. Plus tard cette année-là, il a été annoncé que Kitsch avait une série en développement débarquée à HBO. De Fils de l’écrivain anachronique John Barcheski et du réalisateur Matt Shakman, la série verrait Kitsch diriger la distribution et produire la série. En 2019, Kitsch a joué dans 21 Bridges avec Chadwick Boseman et Sienna Miller. Toujours en 2019, il a été annoncé que Kitsch serait le rôle principal de Inferno de Neill Blomkamp, dont le tournage a été interrompu avant même de commencer en raison du COVID-19. En 2020, Kitsch a joué dans la série télévisée allemande Shadowplay qui mettait également en vedette Michael C. Hall, Logan Marshall-Green, Nina Hoss et Tuppence Middleton. Il a été sollicité pour remplacer Colson Baker mieux connu sous le nom de Machine Gun Kelly dans le film Wash Me In The River, où il aurait joué aux côtés de Robert De Niro et John Malkovich, Kitsch abandonnerait cependant pour des raisons inconnues pour être remplacé par Jack Huston. Au début de 2021, il a été annoncé que Kitsch jouerait aux côtés de Chris Pratt dans The Terminal List d’Antoine Fuqua dans le rôle de Ben Edwards. Le reste de la distribution étant Riley Keough, Constance Wu et Jeanne Tripplehorn. Il a également taquiné qu’il avait quelques choses dans le « pipeline » qu’il aimerait accomplir mais ne peut pas annoncer car les contrats ne sont pas signés.