Après l’université, Kiser est retourné dans sa ville natale d’Omaha et a travaillé comme ingénieur pendant trois ans tout en jouant dans des productions amateurs; plus de 50 pièces. Les deux premières années de Kiser à New York comprenaient un éventail de petites parties, allant du théâtre à la télévision en passant par les publicités. En 1967, Kiser a acquis une reconnaissance significative pour son travail, remportant à la fois un Obie Award et un Theatre World Award pour Fortune et Men’s Eyes.

Devenu membre à vie de l’Actors Studio, Kiser était un habitué de plusieurs feuilletons, The Secret Storm et The Doctors. En 1978, il a joué dans les sitcoms de courte durée The Roller Girls et Sugar Time!. C’est au cours des années 1970 et au début des années 1980 que Kiser apparaît en compagnie de Three, One Day At A Time, The Love Boat, Night Court, 227, Maude and The Golden Girls.

Un de ses rôles était dans le drame télévisé Hill Street Blues, dans le rôle du comédien Vic Hitler (« Vic the Narcoleptic Comic »). Il a fait partie de la distribution de la comédie à sketches syndiquée show Off the Wall et fait partie de l’ensemble de la compagnie Carol& de Carol Burnett, diffusée en 1990. Dans les années 1990, il est apparu sur Walker, Texas Ranger, Le Prince Frais de Bel-Air, Lois &Clark: Les Nouvelles aventures de Superman (en tant que H. G. Wells) et Will &Grace.

Ses apparitions au cinéma incluent Fast Charlie… the Moonbeam Rider (1979), Rich Kids (1979), Steel (1979), Un Œil pour un Œil (1981), Making Love (1982), Six Pack (1982), Starflight: L’Avion Qui Ne Pouvait pas Atterrir (1983), Surf II (1984), From a Whisper to a Scream (1987) et Friday the 13th Part VII: The New Blood (1988).

Kiser a joué dans Weekend at Bernie’s (1989), dans le rôle-titre de Bernie Lomax, le dirigeant d’assurance corrompu qui est mort pendant la majeure partie du film. Les jeunes employés de Bernie, joués par Jonathan Silverman et Andrew McCarthy, tentent de convaincre les gens que Bernie est toujours en vie. Il reprend le rôle dans Weekend at Bernie’s II (1993). Depuis 2012, plusieurs vidéos YouTube présentant « The Bernie Dance » ont généré plus de 17 millions de vues collectivement en avril 2016.

D’autres apparitions au cinéma incluent Mannequin Two: On the Move (1991), Into the Sun (1992), The Pledge (2011) et A Christmas Tree Miracle (2013).

Au début des années 2010, Kiser a commencé à travailler sur Le président Accidentel, ce qui a conduit à sa participation à la deuxième saison de Johnny Dynamo. Ce spectacle a été suivi du rôle principal de Kiser dans le long métrage The Body Sculptor en tant que Dr Jason Stone. La fin et la sortie du film étaient prévues pour 2016.

En 2013, Kiser a déménagé à Austin, au Texas, où il a fondé une école de théâtre, L’Actors Arena, qui a fermé ses portes en 2016. L’enseignement était ouvert aux étudiants de tous âges et de tous niveaux d’expérience, et a servi environ 300 étudiants au cours de sa période de trois ans.