Résumé

Le propylène glycol (PG) est un solvant couramment utilisé dans les médicaments qui, bien qu’il soit bénin à faibles doses, peut entraîner une toxicité chez les adultes et les enfants à fortes doses. Nous décrivons un cas et les séquelles physiologiques de la toxicité du propylène glycol qui se manifestent chez un adolescent homme gravement malade avec un état de mal épileptique myoclonique réfractaire traité agressivement avec plusieurs médicaments contenant du PG (lorazépam, phénobarbital et pentobarbital) – le tout dans les directives posologiques acceptées et une exposition quotidienne totale au PG précédemment reconnue comme sûre. Des mesures hémodynamiques par échocardiographie au chevet du patient pendant la toxicité clinique sont également rapportées. Les cliniciens devraient avoir un indice élevé de suspicion de toxicité du propylène glycol chez les patients traités avec des médicaments contenant du PG, même lorsque l’exposition totale au PG est inférieure aux limites actuellement acceptées.

1. Introduction

Le propylène glycol (PG) est un excipient couramment utilisé dans les médicaments et est « généralement reconnu comme sûr » par la Food and Drug Administration des États-Unis sous le 21 CFR 184.1666. La toxicité clinique a été bien décrite chez les adultes et les enfants recevant des médicaments contenant du PG, notamment le lorazépam, le diazépam, le pentobarbital, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, l’esmolol, la phénytoïne, le phénobarbital, l’étomidate, la nitroglycérine, les préparations multivitaminées et la sulfadiazine d’argent. Une présentation typique de la toxicité de la PG est l’apparition d’une acidose métabolique de l’anion et de l’osmol gap associée à une labilité hémodynamique, une insuffisance rénale et, si elle n’est pas traitée, un dysfonctionnement du système multiorganique. La fourniture d’une dose « toxique » de PG est fondamentale pour l’apparition de ce toxidrome, car de nombreux médicaments thérapeutiques couramment utilisés dans l’unité de soins intensifs contiennent de la PG, et de faibles doses sont considérées comme sûres. Ce qui est considéré comme toxique est actuellement inconnu. Alors que l’Organisation mondiale de la santé recommande une ingestion maximale de PG dans les additifs alimentaires de 25 mg / kg / jour, cette limite ne s’applique pas aux excipients médicamenteux dont la toxicité est rapportée à des doses beaucoup plus élevées. Il n’y a pas de recommandations formelles concernant les doses maximales quotidiennes de PG aux États-Unis. En utilisant la dose maximale recommandée de lorazépam chez l’adulte (166 mg / jour), 69 g / jour de PG sont présumés sûrs chez un adulte de 70 kg ayant une fonction rénale et hépatique normale. Une fois extrapolée à la population pédiatrique (dose quotidienne maximale de lorazépam de 2,4 mg / kg ou 0,1 mg/ kg/heure), environ 1 g / kg/ jour constituerait la limite supérieure de l’exposition au PG. Des doses pédiatriques quotidiennes maximales d’autres médicaments intraveineux couramment utilisés correspondant à cette limite ont été proposées pour éviter la toxicité de la PG chez les enfants ; cependant, les preuves à l’appui de ces limites sont faibles et il existe des rapports antérieurs d’enfants recevant des doses beaucoup plus élevées de médicaments contenant du PG (9 g / kg / jour) sans toxicité clinique. L’utilisation de médicaments contenant de la PG est extrêmement courante, mais la présence d’une limite posologique proposée chez les enfants combinée à de nombreux rapports dans la littérature pédiatrique dépassant cette limite sans développement de toxicité de la PG a fait de la prescription de limites pour un dosage sûr de la PG une énigme clinique pour tous les praticiens qui s’occupent d’enfants gravement malades. Nous présentons un cas de toxicité de la PG et des séquelles physiologiques associées chez un adolescent mâle, unique en ce sens qu’il a reçu de la PG à des doses inférieures à la limite prescrite et que l’on pensait auparavant être sans danger.

2. Présentation du cas

Un homme de 13 ans de 32 kg ayant des antécédents médicaux significatifs de dystonie et de difficultés d’apprentissage a été directement admis à l’unité de soins intensifs pédiatriques pour une évaluation et un traitement de l’état de mal épileptique myoclonique à nouveau début. La suppression de l’éclatement a été obtenue le premier jour de l’hôpital après l’administration et le titrage des médicaments suivants (mg / kg par jour total): lorazépam (0,4 mg / kg), lévétiracétam (50 mg / kg), fosphénytoïne (30 PE / kg), phénobarbital (40 mg / kg), midazolam (2 mg / kg / h), pentobarbital (charge de 5 mg / kg, 4 mg / kg / h), pyridoxine (100 mg) et isoflurane (0,5%). La suppression de l’éclatement a été maintenue pendant les deux jours suivants avec le midazolam (2 mg / kg / h), le pentobarbital (4 mg / kg / h) et l’isoflurane (titré en suppression de l’éclatement). L’exposition quotidienne moyenne à la PG au cours des trois premiers jours d’hôpital était respectivement de 1 g / kg/ jour, 0,8 g/ kg/ jour et 0,8 g/ kg/ jour. La fonction rénale et hépatique au cours des trois premiers jours était dans les limites normales. Au troisième jour de l’hôpital, le patient a développé un choc distributif aigu et sévère réfractaire à quatre vasopresseurs distincts à des doses élevées (débit de perfusion maximal): noradrénaline (0,4 mcg / kg / min), épinéphrine (0,3 mcg / kg / min), dopamine (20 mcg / kg / min) et vasopressine (0,15 unités / kg / h). De plus, la vasoplégie était réfractaire à l’administration de bleu de méthylène. L’examen physique était pertinent pour les extrémités chaudes, la recharge capillaire éclair, les impulsions de délimitation et un précordium hyperdynamique. L’électrocardiogramme a démontré un rythme sinusal avec une dépression de la ST de nouveau début dans les dérivations antérieures, une inversion de l’onde T dans les dérivations inférolatérales, un bloc A-V du 1er degré, une hypertrophie biauriculaire, une déviation de l’axe gauche et une élévation de la ST, résultats concernant une éventuelle lésion myocardique (voir Figure 1). L’échocardiographie au chevet du patient a été réalisée à une fréquence cardiaque de 115 battements / minute démontrant une fonction biventriculaire hyperdynamique sans preuve d’épanchement péricardique ou d’anomalies du mouvement de la paroi régionale et une fonction systolique et diastolique biventriculaire normale. L’interrogation Doppler par ondes pulsées du LVOT dans la vue sur l’axe long apical a démontré une intégrale vitesse-temps (VTI) de 14,7 cm. En utilisant la méthode LVOT VTI pour mesurer le débit cardiaque (zone LVOT × LVOT VTI), le volume d’AVC (SV) était de 42 mL. La surface corporelle (BSA) du patient était de 1,14 m2, donc le débit cardiaque (SV × HR) était de 4.83 L / min et l’indice cardiaque (débit cardiaque/ BSA) était de 4,24 L/min/m2. L’étude en laboratoire a révélé une acidose lactique métabolique à anions hyperosmolaires (anion gap 28, pH 7,05, bicarbonate 11 mmol / L, lactate 16 mmol / L et osmol gap 24). La perfusion tissulaire distale est apparue adéquate après ScvO2 90 % et le gap 1 de CO2 (PvCO2-PaCO2 central). Des diagnostics différentiels de choc septique, de toxicité PG, d’hyperthermie maligne et d’insuffisance surrénale ont été envisagés. Le traitement ultérieur comprenait des antibiotiques à large spectre, l’arrêt des médicaments contenant du PG (pentobarbital), l’arrêt de l’anesthésique volatil, l’administration d’hydrocortisone à dose de stress et l’initiation d’une hémodialyse intermittente. L’acidose et l’instabilité hémodynamique se sont rapidement normalisées après l’institution de l’hémodialyse et les résultats de l’électrocardiogramme se sont normalisés. Les hémocultures sont restées négatives. Un taux aléatoire de cortisol 16 heures avant le début du choc était de 5,8 mcg / dL. Une insuffisance rénale est survenue à la suite de l’épisode de décompensation aiguë au jour 3 de l’hôpital avant le début de l’hémodialyse (pic de créatinine 1,9 mg / dL) et s’est rapidement résolue (créatinine 1,1 mg / dL après le premier traitement d’hémodialyse). Le diagnostic de toxicité de la PG a été confirmé lorsque le taux de PG sur l’échantillon de sérum prédialysé est revenu dans la plage toxique à 35 mg / dL.

Figure 1

Électrocardiogramme.

3. Discussion

Nous présentons un cas de choc distributif aigu, réfractaire, avec acidose lactique métabolique à gap anionique hyperosmolaire secondaire à la toxicité de la PG chez un patient recevant de la PG à des doses précédemment considérées comme étant associées à un faible risque de toxicité. Bien que la toxicité ait été signalée à des concentrations sériques de PG supérieures à 18-25 mg / dL, l’écart d’osmol a été suggéré comme mesure de substitution plus utile étant donné la vitesse relative à laquelle un écart d’osmol peut être obtenu par rapport aux niveaux de PG. Chez les patients pédiatriques recevant des perfusions continues de lorazépam, une ligne directrice pour surveiller l’écart d’osmol a récemment été développée avec la recommandation de passer à un sédatif alternatif si l’écart d’osmol est ≥12 mOsm / kg. Étant donné que 30% du PG est excrété par les reins sous forme de conjugué glucuronide et que le reste est excrété sous forme inchangée dans l’urine ou métabolisé en sous-produits intermédiaires (lactate, CO2), l’insuffisance rénale est un facteur de risque connu pour le développement d’une toxicité clinique. Bien que ce patient ait développé une dysfonction rénale pendant l’épisode de choc, nous émettons l’hypothèse que l’étiologie de son insuffisance rénale était multifactorielle secondaire à l’hypoperfusion et à la toxicité de la PG. Bien que la toxicité de la PG ait probablement causé l’effondrement hémodynamique, il a également été démontré que la PG était directement cytotoxique pour les cellules tubulaires rénales proximales. Comme la dialyse éliminera à la fois la PG et la créatinine, l’étiologie exacte de son dysfonctionnement rénal est inconnue. Bien que la présentation clinique de la toxicité de la PG puisse imiter un choc septique, tous les tests de septicémie étaient négatifs et notre patient s’est brusquement amélioré en réponse aux traitements axés sur la toxicité de la PG, à savoir la dialyse. Il s’agit d’un cas unique de toxicité de la PG, car ce patient a reçu un traitement dans le cadre de la pratique de dosage des médicaments actuellement acceptée, et son exposition quotidienne totale moyenne de PG était égale ou inférieure à 1 g / kg / jour. De plus, à notre connaissance, il s’agit du premier cas en pédiatrie documentant des mesures physiologiques hémodynamiques par échocardiographie chez un adolescent présentant des manifestations cliniques de toxicité PG.

Aux États-Unis, il n’existe pas de recommandations formelles de dosage de PG comme excipient dans les médicaments de la FDA. L’Agence européenne des médicaments (EMA) a publié en 2003 une directive concernant l’étiquetage des excipients des médicaments à usage humain. Ils ont reconnu que certains excipients, y compris le PG, sont inertes à faibles doses, mais peuvent présenter un risque pour les humains à des doses plus élevées. La ligne directrice exigeait qu’un avertissement soit inclus dans l’étiquetage de l’emballage PG qui devait inclure une « dose seuil » de 200 mg / kg / jour chez les enfants. Cette dose seuil a été définie comme la dose à laquelle un effet pharmacologique pourrait être attendu, mais ce n’est pas la dose quotidienne la plus élevée acceptable et donc pas la limite posologique. Dans un projet de révision de la directive de 2014, la dose seuil chez les enfants a été portée à 500 mg / kg / jour à la suite d’un examen des données de sécurité publiées pour le PG. Notre expérience démontre que le respect de la limite pédiatrique extrapolée actuellement (1 g / kg / jour) publiée dans la littérature existante est insuffisant pour prévenir le développement de ce toxidrome chez les enfants gravement malades. Étant donné que les données sont insuffisantes à la fois pour affirmer l’innocuité de la dose plus faible suggérée par l’EMA et pour fournir des recommandations formelles de la FDA, nous suggérons que les praticiens soient bien informés de ces déficits et restent vigilants en ce qui concerne l’évaluation de la toxicité des PG, même aux doses considérées comme sûres.

4. Conclusion

En conclusion, il est impératif que les fournisseurs de soins de santé maintiennent un indice élevé de suspicion de toxicité de la PG lors du traitement des patients recevant des médicaments contenant de la PG et envisagent une surveillance surveillance de l’écart d’osmol pour la prévention et l’intervention précoce de la toxicité clinique, en particulier face à une acidose lactique métabolique hyperosmolaire avec des résultats d’électrocardiogrammes compatibles avec une ischémie.

Abréviations

Consentement

Les auteurs ont obtenu le consentement écrit des parents du patient décrit dans ce rapport de cas.

Divulgation

Les auteurs ont indiqué qu’ils n’avaient aucune relation financière pertinente à cet article à divulguer.

Intérêts concurrents

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à divulguer.