Prédisposition génétique au cancer de l’œsophage

Bien que la plupart des cancers de l’œsophage se développent sporadiquement, il existe des preuves de prédisposition génétique ou héréditaire dans un faible pourcentage de cas. Pour l’ESCC, la tylose cutanée (kératodermie palmoplantaire non épidermolytique) a été associée à une incidence élevée de cancer dans trois familles où elle présente un schéma d’hérédité autosomique dominante et un risque estimé d’ESCC à vie compris entre 40% et 92%.13 Les analyses de liaison ont affiné le locus héréditaire à une petite région au chromosome 17q25, désignée comme le locus TOC (cancer de l’œsophage par tylose). Conformément à la constatation commune selon laquelle les syndromes de cancer familial sont également impliqués dans les formes sporadiques de la même tumeur, il a été constaté que la perte d’hétérozygotie (LOH) au 17q25 s’est produite dans 33 des 52 (68%) des cas sporadiques d’ESCC.14 Le gène candidat le plus probable à ce locus est actuellement le gène de la cytoglobine (CYGB) qui s’est avéré être régulé à la baisse dans le tissu œsophagien chez les patients atteints de tylose et également hyperméthylé dans les cas sporadiques de cancer de l’œsophage.15 Cependant, aucune mutation n’a été identifiée dans le gène de la cytoglobine et aucun mécanisme fonctionnel n’a été proposé pour expliquer comment ce gène peut prédisposer à l’ESCC.

Bien que la tylose soit le seul syndrome familial reconnu associé à l’ESCC, il existe clairement une agrégation familiale indiquant une susceptibilité génétique à cette maladie dans des populations spécifiques à haut risque telles que la province du Shanxi au centre-nord de la Chine et la province du Golestan en Iran. Fait intéressant, contrairement aux populations occidentales (et à d’autres régions d’Asie) où jusqu’à 90% des ESCC peuvent être attribuées à la consommation de tabac ou d’alcool16, ces expositions semblent être faibles dans les provinces du Shanxi et du Golestan, impliquant d’autres facteurs tels que les antécédents familiaux et les carences alimentaires.17 Dans la province du Shanxi, plus de 20% de tous les décès ont été attribués à l’ESCC ou au cancer gastrique et une étude récente a identifié un locus de susceptibilité partagé dans le gène PLCE1 situé à 10q23.18 Les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) de ce gène étaient associés à l’ESCC avec un rapport de cotes de 1,34 et une forte signification statistique.18 PLCE1 est un membre de la famille des protéines phospholipases C et est connu pour interagir avec de petites GTPases des familles Rho et Ras. Les souris knockout PLCE1 sont également résistantes à la carcinogenèse cutanée induite chimiquement et à la formation de tumeurs intestinales lorsqu’elles sont croisées avec des souris APCmin/+.19 Il semble donc qu’il existe au moins un lien plausible entre les résultats de l’étude de susceptibilité, PLCE1, et le cancer.

Dans d’autres études, impliquant principalement des populations japonaises et chinoises où les principaux facteurs de risque sont le tabagisme et la consommation d’alcool, il existe de nombreux rapports de polymorphismes associés à l’ESCC.20 La majorité de ces études adoptent l’approche du gène candidat et, sans surprise, se concentrent sur les gènes impliqués dans le métabolisme de l’alcool, la détoxification des xénobiotiques et le métabolisme des folates. Parmi les gènes étudiés, les preuves les plus fortes d’association semblent être celles des familles de l’alcool déshydrogénase (ADH) et de l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH) et en particulier de l’ADH11 et de l’ALDH2. Dans une vaste étude de cas et de témoins japonais, 10 SNP individuels ont été identifiés puis validés dans une cohorte distincte, et ces SNP localisés dans deux régions distinctes sur 4q21-23 et 12q24.21 La région 4q21-23 contient sept membres de la famille des gènes ADH, y compris ADH1B1, et le rapport de cotes (RO) pour le risque d’ESCC était de 1,66 (P = 1,4 × 10-2). De même, la région 12q24 abrite le gène ALDH2 et a été associée à un OU de 1,85 (P = 3,9 × 10-2). De plus, la OU pour les personnes présentant les deux variantes à haut risque était de 2,1, et un effet synergique a été observé pour ADH1B avec la consommation d’alcool et pour ALDH2 avec la consommation d’alcool et le tabagisme.21 Bien que l’alcool lui-même ne semble pas être cancérogène, il est métabolisé dans l’organisme par les enzymes ADH pour produire de l’acétaldéhyde, qui à son tour est oxydé en aldéhyde par les enzymes ALDH. L’acétaldéhyde est considéré comme un cancérogène potentiel et il semble donc raisonnable que les polymorphismes qui affectent l’activité des produits géniques responsables de sa production et de sa dégradation puissent avoir un impact sur le risque de cancer.

Parce que le tabagisme est fortement associé à l’ESCC, les études sur le métabolisme xénobiotique se concentrent principalement sur les polymorphismes dans les gènes responsables de l’activation et de la détoxification des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) présents dans la fumée de cigarette ou dans les gènes qui protègent contre le stress oxydatif et les dommages à l’ADN infligés par ces agents. Ceux-ci comprennent des gènes de la superfamille du cytochrome P450 (p. ex. CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) et de la famille des glutathion S-transférases (p. ex., GSTP1, GSTM1) qui sont impliqués dans le métabolisme et la détoxification des cancérogènes ainsi que des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN tels que ERCC1 (XPD) et XRCC1. Bien qu’il existe de nombreux rapports sur l’association de polymorphismes dans ces gènes et le risque d’ESCC, seuls CYP1A1 et ERCC1 (XPD) semblent être systématiquement significatifs dans une méta-analyse récente réalisée par Dong et al.22

Les preuves de la prédisposition familiale et de la susceptibilité génétique à la CAE sont beaucoup moins développées que dans les CCE, peut-être en raison de l’incidence relativement faible et de la difficulté à identifier les familles à risque élevé si elles existent. Cependant, il existe de plus en plus de preuves de l’hérédité familiale de la susceptibilité à l’œsophage de Barrett et au reflux gastro-œsophagien pédiatrique (RGO). Dans une étude de 2004, Chak et al ont d’abord signalé une susceptibilité familiale possible à l’œsophage de Barrett23, ce qui a été confirmé dans une étude ultérieure où ils ont estimé que jusqu’à 7.3% des cas de l’œsophage de Barrett peuvent être associés à une prédisposition familiale.24 Plus récemment, une analyse généalogique effectuée par le même groupe a révélé que l’œsophage de Barrett familial pouvait mieux s’expliquer par un allèle de susceptibilité dominant hérité autosomique, et le risque relatif associé à cet allèle a été estimé à 82,53,25 Jusqu’à présent, aucune analyse de liaison n’a été effectuée et, par conséquent, aucun loci ou gène candidat n’a été identifié. Bien que le reflux gastro-œsophagien ne soit généralement pas considéré comme une maladie héréditaire, il existe des preuves que cela peut être le cas, du moins pour les familles ayant plusieurs cas d’apparition pédiatrique sévère de la maladie. Hu et al ont étudié cinq familles et ont constaté que le reflux gastro-œsophagien pédiatrique sévère semblait suivre un schéma héréditaire autosomique dominant et que cela était lié à une cartographie du locus sur le chromosome 13q14.26 Malgré les études de suivi, cependant, le gène spécifique responsable reste insaisissable.

À l’heure actuelle, on sait relativement peu de choses sur les polymorphismes et les gènes qui peuvent conférer une susceptibilité à l’EAC. Des études ont rapporté que des variantes dans GSTP1, GSTM1, GSTT1 ou dans la cycline D1 (CCND1) peuvent être associées à l’EAC, mais les résultats ne sont pas concluants et dans certains cas contradictoires.20 Récemment, cependant, une vaste étude d’association génétique a été rapportée par Liu et al et ils ont constaté que les variants alléliques dans les gènes de la voie de l’apoptose étaient significativement associés au risque de CAE. Plus précisément, les polymorphismes des gènes caspase-7 (CASP7) et caspase-9 (CASP9) ont été associés à un risque accru de CAE.27 Fait intéressant, cette étude a également identifié un effet protecteur (OR = 0,19) pour un variant du gène du récepteur de la progestérone (PGR) mais cet effet n’a été observé que chez les femmes avec l’allèle variant G et non chez les hommes. Les auteurs suggèrent que des variantes de la PGR et de la voie de signalisation des hormones sexuelles peuvent donc être associées aux différences entre les sexes dans l’incidence de la CAE.