MISES en GARDE

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PRÉCAUTIONS

Patients atteints de Maladie Pulmonaire ou d’infections Pulmonaires

L’efficacité de Tyvaso n’a pas été établie chez les patients présentant une maladie pulmonaire sous-jacente significative (par exemple, asthme ou maladie pulmonaire obstructive chronique). Les patients atteints d’infections pulmonaires aiguës doivent être surveillés attentivement pour détecter toute aggravation de la maladie pulmonaire et la perte de l’effet du médicament.

Risque d’Hypotension symptomatique

Le treprostinil est un vasodilatateur pulmonaire et systémique. Chez les patients présentant une pression artérielle systémique basse, le traitement par Tyvaso peut entraîner une hypotension symptomatique.

Les patients présentant une insuffisance Hépatique ou rénale

Titrent lentement chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, car ces patients seront probablement exposés à des concentrations systémiques plus élevées par rapport aux patients ayant une fonction hépatique ou rénale normale.

Risque de saignement

Tyvaso inhibe l’agrégation plaquettaire et augmente le risque de saignement.

Effet d’autres Médicaments Sur le Treprostinil

L’administration concomitante d’un inhibiteur de l’enzyme cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par exemple, le gemfibrozil) peut augmenter l’exposition (Cmax et ASC) au treprostinil. L’administration concomitante d’un inducteur enzymatique du CYP2C8 (p. ex. la rifampine) peut diminuer l’exposition au treprostinil. Une exposition accrue est susceptible d’augmenter les événements indésirables associés à l’administration de treprostinil, tandis qu’une exposition réduite est susceptible de réduire l’efficacité clinique.

Information sur le conseil du patient

Conseillez au patient de lire l’étiquetage du patient approuvé par la FDA (Informations sur le patient et Mode d’emploi).

Former les patients au processus d’administration de Tyvaso, y compris le dosage, la configuration du système d’inhalation Tyvaso, son fonctionnement, son nettoyage et son entretien, conformément au mode d’emploi.

Pour éviter les interruptions potentielles de l’administration du médicament en raison d’un dysfonctionnement de l’équipement, les patients doivent avoir accès à un dispositif de système d’inhalation Tyvaso de secours.

Dans le cas où une séance de traitement programmée est manquée ou interrompue, reprenez le traitement dès que possible.

Si Tyvaso entre en contact avec la peau ou les yeux, demandez aux patients de rincer immédiatement à l’eau.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, Mutagénèse, Altération de la fertilité

Une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat a été réalisée par inhalation de treprostinil à des doses cibles de 5,26, 10,6 et 34,1 mcg/kg/jour. Il n’y avait aucune preuve de potentiel cancérogène associé à l’inhalation de treprostinil chez le rat à des niveaux d’exposition systémique pouvant atteindre 35 fois l’exposition clinique à la dose d’entretien cible de 54 mcg. Les études de toxicologie génétique in vitro et in vivo n’ont mis en évidence aucun effet mutagène ou clastogène du treprostinil. Le treprostinil sodique n’a pas affecté la fertilité ou les performances d’accouplement des rats mâles ou femelles ayant reçu des perfusions sous-cutanées continues (sc) à des taux allant jusqu’à 450 ng de treprostinil / kg/min. Dans cette étude, les mâles ont été dosés 10 semaines avant l’accouplement et pendant la période d’accouplement de 2 semaines. Les femelles ont été dosées de 2 semaines avant l’accouplement jusqu’au jour gestationnel 6.

Administration orale de treprostinil diolamine à Tg.Les souris rasH2 à 0, 5, 10 et 20 mg / kg / jour chez les mâles et à 0, 3, 7,5 et 15 mg / kg / jour chez les femelles par jour pendant 26 semaines n’ont pas augmenté de manière significative l’incidence des tumeurs. Les expositions, lorsqu’elles sont basées sur l’ASC, obtenues aux doses les plus élevées utilisées chez les hommes et les femmes sont environ 208 et 460 fois, respectivement, l’exposition humaine après une dose unique inhalée de 54 mcg.

La diolamine treprostinil a été testée in vivo dans un essai de micronoyaux chez le rat et n’a pas induit d’augmentation de l’incidence des érythrocytes polychromatiques micronucléés.

Toxicité par inhalation

Les rats et les chiens qui ont reçu quotidiennement du treprostinil par inhalation pendant 3 mois ont développé des lésions des voies respiratoires (dégénérescence épithéliale respiratoire, hyperplasie/hypertrophie des cellules caliciformes, ulcération épithéliale, dégénérescence etnécrose épithéliales squameuses et hémorragie pulmonaire). Certaines des mêmes lésions observées chez les animaux sacrifiés en fin de traitement (lésions du larynx, des poumons et de la cavité nasale chez le rat et lésions du larynx chez le chien) ont également été observées chez les animaux sacrifiés après une période de récupération de 4 semaines. Les rats ont également développé des modifications cardiaques (dégénérescence / fibrose). Une dose sans effet pour ces effets n’a pas été démontrée chez le rat (des doses aussi faibles que 7 µg / kg / jour ont été administrées); alors que 107 µg / kg/ jour était une dose sans effet chez le chien.

Dans une étude de 2 ans chez le rat avec inhalation de treprostinil aux doses cibles de 5,26, 10,6 et 34.1 mcg / kg / jour, il y a eu plus de décès (11) dans les groupes de treprostinil à dose moyenne et élevée au cours des 9 premières semaines de l’étude, comparativement à 1 dans les groupes témoins. À la dose élevée, les mâles présentaient une incidence plus élevée d’inflammation des dents et de la glande préputiale, et les femelles présentaient des incidences plus élevées d’inflammation et d’hyperplasie urothéliale de la vessie. Les expositions chez les rats à des doses moyennes et élevées étaient environ 15 et 35 fois, respectivement, l’exposition clinique à la dose d’entretien cible de 54 mcg.

Utilisation Dans des Populations spécifiques

Grossesse

Résumé du risque

Les rapports de cas limités de l’utilisation du treprostinil chez les femmes enceintes ne suffisent pas à éclairer un risque associé au médicament d’effets indésirables sur le développement. Cependant, il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à l’hypertension artérielle pulmonaire (voir Considérations cliniques). Dans les études chez l’animal, aucun effet indésirable sur la reproduction et le développement n’a été observé pour le treprostinil à 9 et 145 fois l’exposition humaine sur la base de la Cmax et de l’ASC après une dose unique de treprostinil de 54 mcg, respectivement.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour les populations indiquées est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de malformation congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Considérations cliniques

Risque maternel et embryo-fœtal associé à la maladie

L’hypertension artérielle pulmonaire est associée à un risque accru de mortalité maternelle et fœtale.

Données

Des études de reproduction chez l’animal ont été menées avec le treprostinil par administration sous-cutanée continue et avec le treprostinil diolamine administré par voie orale. Chez des rats gravides, des perfusions sous-cutanées continues de treprostinil au cours de l’organogenèse et du développement gestationnel tardif, à des doses pouvant atteindre 900 ng de treprostinil / kg / min (environ 117 fois la vitesse de perfusion sous-cutanée humaine initiale, sur une base de ng / m2 et environ 16 fois la vitesse moyenne atteinte lors des essais cliniques), n’ont donné aucune preuve de dommage pour le fœtus. Chez les lapines gravides, les effets des perfusions sous-cutanées continues de treprostinil au cours de l’organogenèse ont été limités à une incidence accrue des variations du squelette fœtal (côte complète bilatérale ou côte rudimentaire droite sur la colonne lombaire 1) associées à une toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la consommation alimentaire) à une dose de 150 ng de treprostinil / kg / min (environ 41 fois le taux de perfusion sous-cutanée humaine initial, sur une base de ng / m2, et 5 fois le taux moyen utilisé dans les essais cliniques). Chez le rat, la perfusion sous-cutanée continue de treprostinil de l’implantation à la fin de la lactation, à des doses allant jusqu’à 450 ng de treprostinil / kg / min, n’a pas affecté la croissance et le développement de la progéniture. Dans des études avec de la diolamine treprostinil administrée par voie orale, aucune dose d’effet indésirable sur la viabilité/croissance fœtale, le développement fœtal (tératogénicité) et le développement postnatal n’a été déterminée chez le rat. Chez les rats gravides, aucun signe de dommage pour le fœtus n’a été observé après l’administration orale de treprostinil diolamine à la dose la plus élevée testée (20 mg / kg / jour), ce qui représente environ 154 et 1479 fois l’exposition humaine, sur la base de la Cmax et de l’ASC après une dose unique de Tyvaso de 54 mcg, respectivement. Chez les lapines gravides, des malformations externes du fœtus et des tissus mous et une malformation du squelette fœtal se sont produites. La dose à laquelle aucun effet indésirable n’a été observé (0.5 mg/ kg/jour) représente environ 9 et 145 fois l’exposition humaine, sur la base de la Cmax et de l’ASC après une dose unique de Tyvaso de 54 mcg, respectivement. Aucun effet lié au traitement par le treprostinil sur le travail et l’accouchement n’a été observé dans les études animales. Les études sur la reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine.

Lactation

Résumé du risque

Il n’existe aucune donnée sur la présence de treprostinil dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait.

Utilisation pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Les études cliniques de Tyvaso n’ont pas inclus de patients de moins de 18 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus âgés.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Tyvaso n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, reflétant la plus grande fréquence de dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque et de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La clairance plasmatique du treprostinil, administrée par voie sous-cutanée, a été réduite jusqu’à 80% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Uptitrer lentement lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique en raison du risque d’augmentation de l’exposition systémique pouvant entraîner une augmentation des effets indésirables dose-dépendants. Le treprostinil n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients insuffisants rénaux

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Étant donné que le treprostinil et ses métabolites sont excrétés principalement par voie urinaire, les patients présentant une insuffisance rénale peuvent avoir une clairance réduite du médicament et de ses métabolites et, par conséquent, les effets indésirables liés à la dose peuvent être plus fréquents.