US5 a connu le succès, obtenant leur premier disque d’or en Amérique grâce à leur premier single intitulé « Maria » sorti en 2005. La même chanson est entrée directement au numéro 1 en Allemagne et est devenue un énorme succès estival dans plusieurs autres pays européens. Grâce au succès de « Maria », leur premier album intitulé Here We Go, sorti en octobre 2005, est devenu un énorme succès et leur a valu des disques d’Or et de Platine en Allemagne et en Autriche.

En 2006, US5 a effectué une série de tournées scolaires et diverses promotions au Royaume-Uni. Cela a coïncidé avec la deuxième saison de Big In America diffusée sur la chaîne britannique MTV. Ils ont sorti « Maria » et il est entré dans le top 40 britannique au numéro 38. US5 a poursuivi son succès en Europe centrale en 2006 et 2007.

Le membre original Mikel Johnson quitte le groupe pour une carrière solo. Il a été remplacé par Vincent Tomas. En 2008, le membre allemand restant du groupe, Chris Watrin, décide également de quitter le groupe en invoquant le « manque d’intérêt » comme raison majeure. US5 a sorti leur single « The Boys Are Back » du film à succès High School Musical 3. Cela a été suivi d’un troisième album studio intitulé Around the World.

Fin 2008, le groupe a accueilli un autre nouveau membre, Cayce Clayton. Quatre des cinq membres étant désormais américains, le groupe décide de s’installer aux États-Unis. En 2009, Vincent Tomas décide de quitter le groupe. Plus tard dans l’année, US5 a eu un concours appelé Make US5 Again pour remplacer Vincent Tomas. Jayson Pena a fini par remporter la compétition. La dernière formation de US5 était Richie Stringini, Izzy Gallegos, Cayce Clayton, Jayson Pena tous des États-Unis et Jay Khan d’Angleterre.