Les variantes de signification incertaine (UVA) sont un aspect des tests génétiques qui est souvent considéré comme un défi. Comment expliquer ce résultat à mon patient ? Ce résultat change-t-il la façon dont je gère un patient? La généticienne principale Jennifer Schleit a expliqué pourquoi les variantes sont classées comme UV et ce qui peut être fait pour faire avancer la reclassification.

Et si c’était un VU ?

La classification des variantes génétiques, basée sur les lignes directrices de l’ACMG, est généralement un schéma à cinq niveaux qui décrit la quantité et la qualité des preuves nécessaires pour classer le variant comme pathogène, probablement pathogène, une variante de signification incertaine (UV), probablement bénigne ou bénigne. Si la classification de la variante est une UV, cela signifie qu’au moment de l’interprétation, il n’y avait pas de preuves suffisantes pour déterminer si la variante est liée à une maladie ou non.

« Il se peut que la variante en question soit rare, mais n’ait pas été identifiée chez les individus affectés. Ou le variant identifié peut être un mécanisme différent de celui connu pour ce gène. Par exemple, une délétion dans des gènes où seul un gain de fonction a été rapporté. Par conséquent, nous ne pouvons pas être sûrs si la variante en question a une signification clinique « , a déclaré Schleit.

Si le variant a été rapporté chez des personnes atteintes de maladie, mais que le variant est également observé chez un grand nombre d’individus témoins en bonne santé, il est souvent difficile de déterminer si cela représente une pénétrance réduite du variant ou si le variant est un variant bénin commun qui a été identifié lors de tests génétiques cliniques et est faussement attribué à un phénotype.

« Selon les lignes directrices de l’ACMG, une UV ne doit pas être utilisée dans la prise de décision clinique. Si un patient est identifié comme ayant un UV, toutes les décisions cliniques doivent être basées sur des antécédents personnels et familiaux et non sur la présence du UV « , a souligné Schleit.

Schleit a en outre souligné que l’ACMG recommande de poursuivre les tests de suivi pour générer des preuves supplémentaires pouvant permettre la reclassification de ces variantes.

« Nous ne comprenons peut-être pas la signification clinique d’une variante en ce moment, mais il existe une possibilité très réelle que cette variante soit l’explication pour le patient. »

Que puis-je faire pour aider au reclassement ?

Au fil du temps, à mesure que de plus en plus de preuves deviennent disponibles, des variantes peuvent être reclassées.

 » Les patients présentant un phénotype similaire peuvent être identifiés avec cette même variante. Ce serait une preuve supplémentaire qui pourrait ensuite être utilisée pour étayer le reclassement « , a déclaré Schleit.

De plus, les études sur la ségrégation familiale peuvent fournir des preuves à l’appui de la reclassification.

« En outre, le séquençage de cohortes normales de populations ethniques ou géographiques non testées auparavant, la réalisation d’études fonctionnelles ou la découverte de variantes supplémentaires du même type peuvent tous soutenir le reclassement », a énuméré Schleit.

Schleit a déclaré que la reclassification est un processus de collaboration entre le laboratoire et le clinicien.

« Pour commencer, les informations cliniques sur le patient, y compris les informations détaillées sur le phénotype et les antécédents médicaux familiaux pertinents, sont très importantes pour l’interprétation clinique », a déclaré Schleit.

« Il est avantageux d’examiner les antécédents familiaux pour voir si les études sur la ségrégation pourraient être instructives. Les antécédents familiaux sont-ils compatibles avec le type d’héritage de ce gène? Y a-t-il d’autres membres de la famille touchés ou non qui pourraient être testés?,  » Énuméré Schleit.

De plus, les personnes touchées de loin peuvent fournir des preuves très solides. Si vous avez des individus qui sont cousins et que vous pouvez montrer qu’il y a ségrégation entre les deux individus du phénotype.

Cependant, une chose importante à garder à l’esprit lors de l’examen des études familiales est l’âge d’apparition de la maladie.

« Par exemple, si votre patient a une maladie d’apparition tardive qui se manifeste plus tard dans la vie, par exemple dans les années 40 ou 50, il n’est pas utile dans cette situation de tester les jeunes membres de la famille, à moins qu’ils ne montrent des signes de la maladie. Le laboratoire peut identifier les UV chez ces jeunes membres de la famille, mais ils peuvent être trop jeunes pour dire s’ils développeront le phénotype. Dans ces situations, le test des membres plus jeunes de la famille ne fournira aucune preuve de reclassement « , a décrit Schleit.

Dans certains cas, il se peut que l’on ne connaisse pas assez d’informations sur le gène lui-même. « Les gènes d’importance incertaine ont besoin d’encore plus de preuves pour démontrer une association de gènes de la maladie. Cela peut provenir de familles supplémentaires ou d’études fonctionnelles, etc. », a poursuivi Schleit, mais a souligné que dans de nombreux cas, le reclassement n’est tout simplement pas encore possible.

 » Parfois, c’est peut-être juste une question d’attente. Avec le temps, de nouvelles preuves peuvent être découvertes à l’appui de la reclassification. »

Avantages concrets du reclassement dans la communauté génétique: « La transparence dans les rapports est extrêmement importante »

Pour que les connaissances s’accumulent, il est important que les universités, les établissements de santé et l’industrie travaillent ensemble et s’associent pour obtenir des données génétiques et des études fonctionnelles terminées. Schleit donne un exemple du gène JPH2. Les variantes de ce gène ont souvent été classées comme VUSs en raison d’une compréhension insuffisante du rôle du gène dans les maladies cardiaques. Un rapport récent décrivant la ségrégation des variants de JPH2 avec cardiomyopathie hypertrophique dans six familles a maintenant permis de reclassifier les variants des UV en pathogènes probables et, plus loin, en pathogènes. 1

 » Dans l’étude de Vanninen et al., la collaboration entre les soins aux patients, la recherche et le laboratoire de diagnostic a permis une analyse approfondie des antécédents cliniques des patients et de leurs familles à combiner avec leurs résultats de tests génétiques. »

Pour conclure, Schleit a estimé que la transparence dans les rapports est extrêmement importante pour permettre le reclassement.

« Les laboratoires doivent fournir des interprétations détaillées décrivant toutes les preuves qui ont été utilisées pour classer toute variante rapportée, ou les limitations techniques qui pourraient être incluses dans les tests. De cette façon, il est plus facile de garder un œil sur les nouvelles publications pertinentes pour le variant ou le gène, ou même de contacter un chercheur étudiant ce gène ou ce trouble « , a déclaré Schleit.

Avec de la chance, une telle collaboration pourrait mener à d’autres études cliniquement percutantes.