Elle a joué l’actrice de pornographie douce Montana Wildhack dans Slaughterhouse-Five de Kurt Vonnegut (1972). Perrine a été photographiée nue pour une mise en page picturale dans le numéro de mai 1972 de Playboy, apparaissant plus tard sur la couverture en août 1981. Elle est ensuite devenue la première actrice à apparaître nue à la télévision américaine en exposant ses seins lors de la diffusion sur PBS du Steambath de Bruce Jay Friedman sur Hollywood Television Theater le 4 mai 1973. Seules quelques stations PBS à l’échelle nationale ont diffusé le programme. Plus tard en 1973, elle est apparue dans l’épisode « Quand les filles sont sorties jouer » de la série télévisée d’anthologie romantique Love Story (1973).

En 1975, Perrine a été nominée pour l’Oscar de la Meilleure Actrice et le Golden Globe de la Meilleure Actrice de Cinéma (Drame) et a remporté le Prix de la Meilleure Actrice au Festival de Cannes pour son rôle de la femme du comédien Lenny Bruce, la strip-teaseuse Honey Bruce, dans Lenny (1974) de Bob Fosse.

Elle incarne Carlotta Monti, maîtresse de W.C. Fields, dans le biopic W.C. Fields and Me (1976). Elle a joué Miss Eve Teschmacher, moll du cerveau criminel Lex Luthor, dans Superman (1978). Pour ce rôle, elle a été nominée pour le Saturn Award de la meilleure actrice dans un second rôle en 1979. Elle reprend son rôle de Miss Teschmacher dans Superman II (1980).

Perrine a joué Charlotta Steele, ex-épouse d’un champion de rodéo joué par Robert Redford, dans The Electric Horseman (1979). Sa carrière devient inégale après une apparition dans Can’t Stop the Music (1980), pour lequel elle est nominée pour un Razzie Award de la Pire actrice. Ce film est depuis devenu un classique culte. En 1982, elle a joué le rôle de Marcy, l’épouse d’un policier corrompu, dans The Border avec Jack Nicholson. En 1986, elle a joué dans la série comique ratée de CBS Leo &Liz à Beverly Hills avec Harvey Korman.

Depuis, Perrine a travaillé dans des projets moins médiatisés, bien qu’elle ait eu un petit rôle de soutien dans le film de Mel Gibson en 2000, What Women Want. En 1995, Perrine fait une apparition dans la série Homicide: La vie dans la rue, incarnant une ex-femme du personnage de Richard Belzer, le détective John Munch.

Perrine fait l’objet d’un prochain documentaire sur sa vie, intitulé Valerie.