Feliratkozás

William D. Tap

CHICAGO-a randomizált 3.fázisú bejelentési vizsgálat nem erősítette meg az olaratumab standard doxorubicinhez történő hozzáadásának OS előnyeit előrehaladott lágyrész-szarkómában szenvedő betegek számára, a vizsgálat során bemutatott eredmények szerint a plenáris ülés az ASCO éves ülésén.

a vizsgálati eredmények ellentmondásosnak tűntek egy 2.fázisú vizsgálat eredményeivel, amely javuló OS és PFS-t mutatott olaratumabbal (Lartruvo, Eli Lilly), amely 2016 októberében gyorsított FDA jóváhagyást kapott doxorubicinnel kombinált alkalmazásra lágyrész-szarkómában szenvedő felnőttek kezelésére. Az Olaratumab feltételes, gyorsított és teljes körű jóváhagyást kapott több mint 40 országban, mielőtt a 3.fázisú vizsgálati eredmények arra késztették a gyógyszer kivonását a piacról ebben a betegpopulációban.

“a szarkóma olyan területet képviselt, ahol nagy a kielégítetlen orvosi igény” – mondta William D. Koppintson, MD, a Memorial Sloan Kettering Rákközpont szarkóma orvosi onkológiai szolgálatának vezetője, mondta az előadás során. “Az elmúlt 5 évben a szarkómában a 3.fázisú klinikai vizsgálatok újjáéledtek, beleértve számos nagy első vonalbeli vizsgálatot, amelyek összehasonlították a kombinált terápiákat a doxorubicinnel. Egyik sem mutatott felsőbbrendűséget.”

a Doxorubicin a metasztatikus lágyrész-szarkómában szenvedő betegek jelenlegi ellátási színvonalaként szolgál, akik között a medián OS 14 hónaptól 19 hónapig terjed. Az Olaratumab, egy PDGFR-alfát célzó, teljesen humán immunoglobin G 1-es osztályba tartozó monoklonális antitest, tumorellenes aktivitást mutatott önmagában és doxorubicinnel együtt humán sarcoma xenograft modellekben.

a kombináció jobb PFS-t és OS-t mutatott (26, 5 hónap vs.14, 7 hónap; rétegzett HR = 0, 46; 95% – os CI, 0, 3-0, 71) a doxorubicinnel és placebóval összehasonlítva 129 betegnél a 2. fázisú vizsgálatban.

a 3.fázisú vizsgálatban az OS előnyének megerősítésére a kutatók véletlenszerűen 509 beteget osztottak ki (medián életkor, 57 év; 41.8% férfi) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus lágyrész-szarkómában szenvedő betegeknél nyolc 21 napos doxorubicint (75 mg/m2 az 1.napon) kap olaratumabbal (20 mg/ttkg az 1. és 8. napon, 15 mg / ttkg az 1. és 8. napon; n = 258) vagy placebóval (n = 251).

az olaratumabbal vagy placebóval végzett kezelést a betegség progressziójáig folytatták.

a vizsgálatban részt vevő betegek csaknem felénél (46%) volt leiomyosarcoma, míg 17,9% – UK liposarcoma, 12,6% – UK pleomorf szarkóma, 23,6% – uk pedig más altípusú volt. A kutatók szövettani, korábbi szisztémás terápiás ECOG performance score és földrajzi terület szerint rétegezték a randomizációt.

elsődleges végpontként a kezelésbe bevont populáció és/vagy a populáció leiomyosarcoma alcsoportjának OS-je szolgált. A vizsgálat pozitívnak tekinthető, ha bármelyik végpont teljesül. A másodlagos végpontok közé tartozott a PFS, az objektív válaszarány, a biztonságosság és a farmakokinetika.

a vizsgálat nem érte el az elsődleges végpontot, a medián OS 20,4 hónap volt az olaratumab-karon és 19,7 hónap a placebo-karon (HR = 1,05; 95% CI, 0,84-1.3) az intent-to-treat populációban és 21,6 hónap, szemben a 21,9 hónappal a leiomyosarcoma alcsoportban (HR = 0,95; 95% CI, 0,69-1,31).

azoknál a betegeknél, akik olaratumabot kaptak placebóval szemben, rövidebb volt a medián PFS mind a beválasztás szerinti csoportban (5,4 hónap vs.6,8 hónap; HR = 1,23; 95%-os CI, 1,01-1,5), mind a leiomyosarcoma alcsoportban (4,3 hónap vs. 6,9 hónap; HR = 1,22; 95%-os CI, 0,92-1,63). Az ORR szintén alacsonyabb volt az olaratumabbal szemben a placebóval szemben mindkét csoportban (intent-to-treat, 14% vs.18,3%; leiomyosarcoma alcsoport, 13,4% vs. 22,6%).

az olaratumabbal és a placebóval kezelt csoportban hasonló arányban fordultak elő nemkívánatos események, beleértve a neutropeniát (bármely fokozatú, 55,3% vs.57,8%; 3. fokozatú vagy magasabb, 46,3% vs. 49%), a hányingert (bármely fokozatú, 59,5% vs. 66,7%; 3. fokozatú vagy magasabb, 2,7% vs. 2,4%) és az anaemiát (bármely fokozatú, 42,8% vs. 45,4%; 3. fokozatú vagy magasabb, 13,6% vs. 12, 4%).

“Lilly meglepődött és csalódott volt, hogy a Lartruvo nem javította az előrehaladott lágyrész-szarkómában szenvedő betegek túlélését ebben a vizsgálatban” – mondta Anne White, az Eli Lilly and Co.Lilly onkológiai részlegének elnöke., mondta a cég honlapján közzétett nyilatkozatban. “A Lilly elkötelezett amellett, hogy segítse a lágyrész-szarkómában szenvedő embereket, és gondosan tanulmányozni fogjuk a részletes adatokat annak érdekében, hogy jobban megértsük a két vizsgálat közötti különböző eredményeket. Hálásak vagyunk azoknak a betegeknek és orvosoknak, akik részt vettek a vizsgálatban.”

Tap azt mondta, hogy a 2.fázisú vizsgálat eltérő eredményeket mutathatott a kis mintaméret és az altípusspecifikus kezelések miatt, amelyek befolyásolhatják az OS arányokat.

“egy jól kontrollált és lefolytatott 3. fázisú vizsgálat volt, amely nem teljesítette az OS elsődleges végpontját az összes lágyrész-szarkóma szövettanában vagy a leiomyosarcoma populációban” – mondta Tap. “Az adatok kiolvasása után a vizsgálat szponzora és a globális szabályozó ügynökségek azt javasolták, hogy ne kezdjenek új betegek olaratumabot. Az olaratumab visszavonása már folyamatban van.”- John DeRosier

hivatkozás:

Tap WD, et al. Absztrakt LBA3. Bemutatva: ASCO éves találkozó; május 31-június 4, 2019; Chicago.

közzétételek: A Tap beszámol az Atropos Pharmaceuticals és a Certis Oncology Solutions részvénytulajdonáról, valamint tanácsadói/tanácsadói szerepekről és/vagy kutatási finanszírozásról az Agios, a BioAtla, a Blueprint Medicines, a Daiichi Sankyo, a Deciphera, az Eisai, az Eli Lilly, az EMD Serono, a GlaxoSmithKline, az immun Design, a Janssen, a Loxo Oncology, a Nonocell, a Novartis, A Plexxikon és a TRACON Pharmaceuticals cégektől. Kérjük, olvassa el az absztraktot az összes többi szerző releváns pénzügyi közzétételéhez.