absztrakt

az inzulinszerű növekedési faktor (IGF) jelátvitel csökkentése az egyik legjobban konzervált és jellemzett mechanizmus a hosszú élettartam meghosszabbítására. A terhességgel összefüggő plazmafehérje a (PAPP-A) egy szekretált metalloproteáz, amely növeli az IGF elérhetőségét az IGF-kötő fehérjék hasításával. A PAPP-A gátlás csökkenti a helyi IGF jelátvitelt, korlátozza a több korral összefüggő betegség progresszióját, és meghosszabbítja az élettartamot, de a pleiotropikus hatások mögött álló mechanizmusok továbbra sem ismertek. Itt kifejlesztettünk és használtunk egy Papp-a semlegesítő antitestet, hogy felfedezzük, hogy a proteáz felnőttkori gátlása csökkentette a kollagén és az extracelluláris mátrix (ECM) gén expresszióját több szövetben egerekben. A csontvelő segítségével ennek a hatásnak a feltárására mezenchimális stromális sejteket (MSC-ket) azonosítottunk a PAPP-A forrásaként és a Papp-a gátlásra elsődleges válaszadóként. Rövid távú kezelés anti-PAPP-A-val csökkent IGF jelátvitel az MSC-kben, megváltozott a kollagén/ECM MSC expressziója és csökkent MSC szám. Ez befolyásolta az MSC-függő funkciókat, csökkentve a myelopoiesist és az osteogenesist. Adataink azt mutatják, hogy a PAPP-A gátlás csökkenti az IGF-függő mesenchymalis progenitor sejtek és differenciált utódaik aktivitását és számát, és ez a csökkenés szöveti szintű funkcionális változásokhoz vezet. Az MSC-szerű sejtek gyakorlatilag minden szövetben jelen vannak, és a mezenchimális sejtekből származó rendellenes kollagén és ECM termelés az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek aspektusait vezérli, így ez lehet egy olyan mechanizmus, amellyel a PAPP-A hiány növeli az élettartamot és az egészséget.