az Oxazolidinonokról
áttekintés
az antibiotikumok oxazolidinon osztálya viszonylag új keletű kiegészítés az antimikrobiális világban, és különösen hasznosnak találták a Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzések kezelésében. Az oxazolidonok meglehetősen egyedi hatásmechanizmusa kiváló aktivitást biztosít számukra a Gram-pozitív patogének, köztük a Staphylococcus aureus, az Enterococcus spp és a Streptococcus pneumoniae ellen – amelyek mindegyike riasztó antibakteriális rezisztenciát mutatott klinikai körülmények között. Az oxazolidinonok szerény antibakteriális aktivitást mutattak a Gram-negatív baktériumok, valamint a mikobaktériumok ellen is.
szerkezet
Oxazolidinon vegyületek azonosíthatók a 2-oxazolidon a szerkezetben. Az antibiotikumok osztálya általában a 2-oxazolidont tartalmazza, 4-szubsztituált fenilgyűrűvel a 3 pozícióban:

történelem
az antibakteriális oxazolidinon vegyületeket először az 1980-as években jelentette a DuPont, és DuP 105 és DuP 721 néven említik. A humán klinikai vizsgálatokban fellépő toxicitási problémák miatt nem részesültek előnyben. Az osztályt évekkel később felülvizsgálták, és megvizsgálták a nagyobb hatásosságot és biztonságosságot, ami két ígéretes jelölt, az eperezolid és a linezolid felfedezéséhez vezetett. A kezdeti tesztek közel azonosak voltak a bioaktivitásban és a toxicitásban, így mindkettőt klinikai vizsgálatokba helyezték. A linezolidnak volt egy kisebb előnye, amely lehetővé tette az eperezolidhoz képest történő előrehaladást: az eperezolidot naponta háromszor, a linezolidot pedig csak naponta kétszer kell alkalmazni. A Linezolid lett az FDA által jóváhagyott első oxazolidinon.
In vitro aktivitás és spektrum
az oxazolidinonok kedvező hírneve a multirezisztens Gram-pozitív baktériumok elleni tesztelt és hatékony aktivitáson alapul. A meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA), a meticillin-rezisztens Staphylococcus epidermidis (MRSE), a vankomicin-intermedier S. aureus (VISA), A vankomicin-rezisztens S. aureus (VRSA) és a vankomicin-rezisztens Enterococcus (VRE) elleni igen hatékony hatásról számoltak be. Az oxazolidinonok kiváló aktivitással rendelkeznek a Mycobacterium tuberculosis (TB) ellen, a linezolid MIC90-je az M. tuberculosis klinikai izolátumaiban akár 0,5 ~ g/ml is lehet. Az oxazolidinonokkal szembeni érzékenység kiterjed más gyors növekedésű mikobaktériumokra is, beleértve a M. fortuitum third biovariant complex-et, a M. mucogenicumot és az M. Smegmatis csoportot.
egyéb érdekes bioaktivitás magában foglalja a Gram-negatív kórokozók elleni aktivitást Clostridium difficile (C. diff), Bordetella pertussis (Pertussis vagy szamárköhögés) és Legionella spp, a Legionnaire betegség okozója. ,.

baktericid aktivitás
általában az oxazolidinonokat bakteriosztatikusnak találták, olyan aktivitást mutatva, amely megállítja a baktériumok replikációját anélkül, hogy közvetlenül bakteriális halált okozna (baktericid). Bizonyos esetekben azonban az oxazolidinonokat baktériumölő hatásúnak találták a baktériumfajtól függően. A Linezolid általában bakteriosztatikus a staphylococcusok és enterococcusok ellen, de baktericid a streptococcusok, például az S. pneumoniae ellen.
hatásmechanizmus
az oxazolidinonok a bakteriális fehérjeszintézis inhibitorok egy csoportja, de egyediségük abban rejlik, hogy a folyamat korai szakaszában elkezdik gátolni a szintézist. Míg a tetraciklinek blokkolják az aminoacil-tRNS bejutását, és a makrolidok idő előtti megszűnést okoznak, az oxazolidinonok megakadályozzák a riboszóma összeszerelését. A Linezolid és az eperezolid az 50S alegységhez való kötődéssel gátolják a riboszomális fehérjeszintézis megindítását, gátolva a 70S iniciációs komplex létrejöttét. Ez az egyedülálló hatásmechanizmus csökkenti annak lehetőségét, hogy a célbaktériumok keresztrezisztenciát alakítsanak ki más, hasonló antimikrobiális szerekkel szemben.
jelenlegi Oxazolidinones
Linezolid
Linezolid látott hihetetlen sikert. A Zyvox márkanév gyógyszerészeti értékesítése évente több mint 1 milliárd dollár volt. Széles antibiotikum-spektruma, amely képes megcélozni a több gyógyszerrel szemben rezisztens kórokozókat, az alapja népszerűségének, különösen a növekvő nozokomiális antimikrobiális rezisztencia mellett. Ezenkívül ez volt az egyetlen FDA által jóváhagyott oxazolidinon a gyógyszerpiacon 14 évig. Kiváló adszorpciós sebességgel rendelkezik, átlagos biohasznosulása 100%. Nagyon kevés toxicitása és kevés káros hatása van a rövid távú kezelés során.
Tedizolid
a Tedizolid a második oxazolidinon, amely a piacon van, még nagyobb hatékonysággal a staphylococcusok, a streptococcusok és az enterococcusok ellen, mint elődje, a Linezolid. A rezisztens törzsekkel szemben a linezolidnál nagyobb hatékonyságot tart fenn, és a gyógyszerrezisztens mutációk szelekciója alacsonyabb volt. Az orvosi világ nagyon megkönnyebbült, hogy újabb oxazolidinon van a multirezisztens bakteriális fertőzések leküzdésére, mivel az új antimikrobiális szerek mindig szívesen láthatók a patogén rezisztencia elleni fegyverkezési versenyben.
jövőbeli oxazolidinon antibiotikumok
megfontolások a továbbiakban
míg az antibakteriális oxazolidinon gyógyszercsalád számos potenciális új tagját figyelembe vették az elmúlt két évtizedben, sokan abbahagyták, mert vagy az aktivitás nem volt a kívánt terápiás tartományon belül, alacsony volt az oldhatóságuk, vagy nem különböztek szignifikánsan a jelenleg rendelkezésre álló linezolidtól. Mások egyszerűen nem feleltek meg a megfelelő biztonsági előírásoknak. A Linezolid alkalmazását hosszabb terápiáktól, például a tuberkulózis (TB) kezelésétől korlátozták a toxicitás miatt, amely használatát csak néhány hétre korlátozza. A linezolid hosszan tartó alkalmazása myelotoxicitást, cytopeniát, neuropathiákat, tejsavas acidózist és rhabdomyolysist okozhat. A fokozott biztonság érdekében az oxazolidinonok szűrésére való összpontosítás nagy része ennek az antibiotikumcsaládnak az új kiegészítéseivel kapcsolatos kutatásoknak.
MRX-I
az MRX-I egy új oxazolidinon, amelyet a MicuRx Pharmaceuticals Inc.fejlesztett ki. különösen a myelotoxicitás és a monoamin-oxidáz gátlás gyengülését szem előtt tartva. A klinikai vizsgálatokban sikert aratott nemkívánatos események nélkül. Az MRX-I kitűnő antibakteriális és anti-mycobacterialis aktivitást mutatott, még a Linezolidot is felülmúlta az MRSA elleni aktivitásában.
T145
A T145 egy új oxazolidinon, amelyet a linezolid sarkán fejlesztettek ki. In vitro megegyezik a linezolid hatásával, de minimalizálja a gyógyszerrezisztens mutánsok kiválasztását. Minél kevesebb gyógyszerrezisztens mutáns van, annál hosszabb ideig marad hatékony és hasznos a gyógyszer az egészségügyben.
AZD5847
azd5847 javítja a linezolid in vitro tuberkulózis elleni aktivitását, mind intracellulárisan, mind extracellulárisan. Ez a megnövekedett hatékonyság lerövidítheti a kezelési időt. Ezenkívül additív hatással van a jelenlegi TB-kezelésekre, beállítva a TB kezelésében általánosan alkalmazott kombinációs terápiára.
A TOKU-E News továbbra is új kutatásokat folytat az új oxazolidinonokról és más antibiotikumokról.
források:
Shaw, K. J.,& Barbachyn, M. R. (2011). Az oxazolidinonok: múlt, jelen és jövő. Annals of the New York Academy of Sciences, 1241(1), 48-70 doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06330.x
Tsuji, B. T., Pharm D, Kaatz, G. W., MD, & Rybak, M. J., Pharm D. (2014). Linezolid and Other Oxazolidinones. Retrieved from http://www.antimicrobe.org/d13.asp
Diekema, D. J., & Jones, R. N. (2001). Oxazolidinone antibiotics. The Lancet, 358(9297), 1975-1982. doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06964-1
Pankey, G. A., & Sabath, L. D. (2004). A bakteriosztatikus hatásmechanizmusok klinikai jelentősége a baktericid hatásmechanizmusokkal szemben a Gram-pozitív bakteriális fertőzések kezelésében. Klinikai Fertőző Betegségek, 38(6), 864-870. doi.org/10.1086/381972
Locke, J. B., Zurenko, G. E., Shaw, K. J., & Bartizal, K. (2013). Tedizolid az emberi fertőzések kezelésére: In Vitro jellemzők. Klinikai Fertőző Betegségek, 58 (Suppl 1). doi: 10.1093 / cid / cit616 Hoagland, D. T., Liu, J., Lee, R. B., & Lee, R. E. (2016). Új szerek a gyógyszer-rezisztens Mycobacterium tuberculosis kezelésére. Speciális Gyógyszerszállítási Vélemények, 102, 55-72. doi.org/10.1016/j.addr.2016.04.026
MicuRX jelentések pozitív felső-Line eredmények fázis 2 klinikai vizsgálat új antibiotikum MRX-I bonyolult bőr-és lágyrész fertőzések. (2015. augusztus 31.). A lap eredeti címe: http://www.prnewswire.com/
Gordeev, M. F., & Yuan, Z. Y. (2014). Új, erős antibakteriális Oxazolidinon (MRX-I), javított osztályú biztonsági profillal. Orvosi kémiai folyóirat, 57(11), 4487-4497. doi.org/10.1021/jm401931e
Kaushik, A., Heuer, A. M., Bell, D. T., Culhane, J. C., Ebner, D. C., Parrish, N., . . . Lamichhane, G. (2016). An evolved oxazolidinone with selective potency against Mycobacterium tuberculosis and gram positive bacteria. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(15), 3572-3576. doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.019
Balasubramanian, V., Solapure, S., Iyer, H., Ghosh, A., Sharma, S., Kaur, P., … Sambandamurthy, V. K. (2014). Bactericidal Activity and Mechanism of Action of AZD5847, a Novel Oxazolidinone for Treatment of Tuberculosis. Antimikrobiális szerek és kemoterápia, 58(1), 495-502. doi.org/10.1128/AAC.01903-13