NMDA Receptor antagonisták

az NMDA a gerjesztő neurotranszmitter glutamát receptora, amely káros perifériás ingerekkel szabadul fel. Az NMDA receptorok aktiválódását hyperalgesiával, neuropátiás fájdalommal és az opioid receptorok csökkent funkcionalitásával hozták összefüggésbe. A Hyperalgesia és a neuropátiás fájdalom a megnövekedett gerinc neuron szenzibilizáció eredménye, ami fokozott fájdalomhoz vezet. Az opioid receptorok csökkent funkcióját az opioid receptor érzékenységének csökkenése okozza. Ez a csökkent érzékenység viszont opioid toleranciát jelent, mivel a betegeknek nagyobb dózisú opioidokra lesz szükségük ugyanazon terápiás hatások eléréséhez. Ezért az NMDA antagonisták szerepet játszhatnak a fájdalomkezelés ezen területein.

számos NMDA receptor antagonista áll rendelkezésre: ketamin, metadon, memantin, amantadin és dextrometorfán (1.táblázat). Mindegyikük különbözik az NMDA receptor aktivitásának szintjétől. A ketamin erős NMDA antagonista, míg a többiek gyengébbek NMDA receptor blokkolók. A mellékhatások súlyossága és gyakorisága az NMDA receptor iránti affinitástól függ. Felnőtteknél az NMDA antagonisták káros hatásai elsősorban a központi idegrendszeri mellékhatások, beleértve a hallucinációkat, a szédülést, a fáradtságot, a fejfájást, a testen kívüli érzést, a rémálmokat és az érzékszervi változásokat. Mivel a ketamin erős NMDA antagonista, kevésbé tolerálható, mint a többi antagonista, a mellékhatások, különösen a hallucinációk és a disszociatív mentális állapot nagyobb előfordulása miatt.

ketamin

a ketamin több fájdalom esetén hasznosnak bizonyult beállítások. Egy klinikai vizsgálatban az alacsony dózisú IV ketamin hozzáadása az opioidokhoz, szemben az opioidokkal önmagában a műtét után, nagyobb hasi műtét után jobb fájdalomcsillapítást, kevesebb szedációt és csökkent morfin-vagy orvosi beavatkozás a fájdalom kezelésére. Randomizált, kettős-vak, crossover, placebo-kontrollos vizsgálatot is végeztek a korábbi eredmények megerősítésére, amelyek szerint a ketamin hatékony volt a morfinnal szemben rezisztens rákos betegeknél. A 10 beiratkozott beteg mindegyike ketamint kapott 0, 25 mg/kg dózisban, 0.50 mg/ttkg és placebo 3 különböző napon, legalább 2 nap különbséggel a morfin mellett. Az eredmények azt mutatták, hogy a ketamin mindkét adagban szignifikánsan csökkentette a fájdalmat a placebóhoz képest. A 0,5 mg/ttkg-ot kapó betegeknek jobb fájdalomcsillapító hatása volt, mint a 0,25 mg/ttkg-ot kapó betegeknek (P <.05). Jelentős káros hatások fordultak elő négy betegnél, akik hallucinációkat tapasztaltak, és két betegnél, akik kellemetlen érzést tapasztaltak, amelyre “üres fejnek” nevezték.”A betegek 1 mg diazepamot kaptak ezen központi idegrendszeri káros hatások sikeres visszafordítására. A betegek mindkét ketamin adag mellett jelentős álmosságot tapasztaltak, bár ez a legkifejezettebb a 0, 5 mg/kg dózisnál (P <.05).

egy prospektív, multicentrikus, vak nélküli, nyílt vizsgálatban, amelyben 39 beteg vett részt, a” burst ” ketamin infúzió szignifikáns hatást gyakorolt a rákkal összefüggő fájdalomra olyan betegeknél, akik vagy opioid-rezisztensek voltak még adjuváns fájdalomcsillapítók hozzáadásával is, vagy intoleránsak voltak az opioidok káros hatásaival szemben. A Burst ketamint rövid időtartamú (3-5 napos) szubkután infúzióként definiálták, amely 100 mg/24 h kezdő adaggal kezdődött, majd fokozatosan 300 mg/24 h-ra és 500 mg/24 h-ra emelkedett, ha a beteg fájdalma tartós volt, elviselhetetlen mellékhatások nélkül. A fájdalomcsillapítást a fájdalom típusa szerint elemeztük (szomatikus, zsigeri vagy neuropátiás). Azoknál a betegeknél, akiknél egynél több fájdalomtípus volt, mindegyik fájdalmukat külön-külön elemezték. A 43 kezelt fájdalom közül 39 betegnél 29 (67%) legalább 50% – os csökkenést mutatott a verbális értékelési skálán (0 = nincs fájdalom, 10 = a lehető legrosszabb fájdalom), amelyet az opioidhasználat jelentős csökkenése támogatott 24 óra alatt és/vagy javult mobilitás vagy funkcionális állapot. Tizenkét beteg számolt be a központi idegrendszeri mellékhatásokról, beleértve az “elosztott” érzést, a hallucinációkat, az álmosságot és a szédülést.

metadon

A metadon egy másik NMDA antagonista, amelyet opioid rezisztencia és neuropátiás fájdalom esetén tanulmányoztak. Kimutatták, hogy jó lehetőség helyettesítő opioidként történő alkalmazásra olyan betegeknél, akik rosszul kontrolláltak vagy dóziskorlátozó káros hatásokat tapasztalnak más opioidokon. A kontrollálatlan fájdalommal vagy jelentős mellékhatásokkal rendelkező rákos betegek 80% – ában a metadon csökkentette a fájdalmat és a káros hatásokat a morfinról a metadonra való áttérés után.

A metadon hatékonynak bizonyult refrakter neuropátiás fájdalomban szenvedő betegeknél is. Egy kettős vak, randomizált, kontrollált, keresztezett vizsgálatban, amelyet 18 olyan betegen végeztek, akik nem reagáltak a krónikus neuropátiás fájdalom hagyományos fájdalomcsillapító kezelésére, napi kétszer 10 mg orális metadon statisztikailag szignifikáns fájdalomcsillapítást mutatott a maximális fájdalomintenzitásban (P = .013), átlagos fájdalomintenzitás (P = .020), valamint a fájdalomcsillapítás (P = .015) placebóval összehasonlítva. A metadon napi kétszer 5 mg-os adagolása szintén fájdalomcsillapító javulást mutatott a maximális fájdalomintenzitásban és a fájdalomcsillapításban, azonban nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Hat beteg vonult vissza a vizsgálatból olyan nemkívánatos események miatt, mint hányinger, hányás, szédülés, izzadás és súlyos fejfájással járó dezorientáció. Mások, akik befejezték a vizsgálatot, csak enyhe-mérsékelt káros hatásokról számoltak be.

Gagnon és munkatársai metadont végeztek a neuropátiás fájdalom kezelésében 18 olyan betegen, akik vagy nem kaptak opioidokat a fájdalom miatt, vagy napi opioid dózist kaptak, amely nem haladja meg a 120 mg orális morfin egyenértékét olyan mellékhatások miatt, amelyek megakadályozták a további dózisemelést. A metadon adagolását az életkor függvényében naponta háromszor 2 mg és 5 mg között kezdték, és a klinikai válasz és a mellékhatások alapján stabil dózisig titrálták. A metadon 2 mg 4-6 óránként megengedett áttöréses fájdalom esetén, ha szükséges. A betegeket átlagosan 106 napig (16-466 napig) követték. Minden betegnél javult a vizuális analóg skála (VAS; 0-10 cm, ahol 0 = nincs fájdalom és 10 = a lehető legrosszabb fájdalom) fájdalom pontszáma a metadon-kezelés során. A kezelés előtti átlagos vas (standard deviáció) 7,7 (1,5) cm volt, és 1,4 (1) – re csökkent.7 cm, amikor a metadon (P <.0001). 18-ból kilencnek (50%) egyáltalán nem volt fájdalma, miközben stabil metadont kaptak. A neuropátiás fájdalom részeként allodynia-val kezelt 13 beteg közül 9 (70%) mutatott teljes megszűnést (klinikailag nem kimutatható allodynia) és 4 (30%) részleges megszűnést (allodynia <A felület 50% – ában). A lövő fájdalommal küzdő 8 beteg közül mind a 8 (100%) stabil metadon dózissal számolt be tünetkontrollról. A mellékhatások közé tartozott az enyhe álmosság és hányinger, amely átmeneti volt, valamint a székrekedés, amelyet hashajtókkal oldottak meg.

sajnos a metadon használata gyakran kihívást jelent, mivel hosszú és változó felezési ideje körülbelül 8-59 óra, EKG-monitorozást igényelt a lehetséges QTc-megnyúlás miatt, valamint számos gyógyszerkölcsönhatás más QTc-megnyúló szerekkel, valamint CYP3A4 és CYP2D6 inhibitorokkal. Ezenkívül az opioidok átalakulása nehéz, mivel a metadon hatékonysága növekszik a morfin adagjának növekedésével. Ezért a morfin és a metadon között nem állapítható meg egységes arány a morfin és a metadon adagolására vonatkozóan.

memantin

más NMDA-receptor antagonisták, mint pl. a memantin, az amantadin és a dextrometorfán, vegyes eredményeket mutattak neuropátiás fájdalom kialakulásában. A memantin biztonságos mellékhatásprofillal és gyors hatáskezdettel rendelkezik, azonban egy randomizált, kettős-vak, keresztezett vizsgálatban, amelyben a memantint egy 19 betegből álló, műtét utáni idegsérülés miatti krónikus fájdalomban szenvedő csoportnak adták, nem volt különbség a memantin és a placebo fájdalomcsökkentésében. Ezenkívül a memantinnal végzett, HIV-vel összefüggő szenzoros neuropathiában szenvedő betegeknél végzett vizsgálat nem mutatott pozitív eredményeket.

amantadin

az amantadin egy másik gyógyszer, amely vegyes eredményeket mutatott a klinikai vizsgálatokban. Kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 15 daganatos betegen, akik műtéti neuropátiás fájdalomban szenvedtek. Randomizált sorrendben a betegek 200 mg-os amantadin vagy placebo infúziót kaptak egymástól 1 hétig. A spontán és kiváltott fájdalmat 48 órával a kezelés előtt, alatt és után mérték. Átlagosan 85% – kal csökkent a fájdalom az amantadinnal szemben, szemben a placebóval 45% – kal (P = .009) az infúzió végén. A kezelés előtt 48 órával és azt követően mért átlagos fájdalomintenzitás összehasonlításakor az amantadin 31% – kal csökkentette a fájdalmat (P = .006), míg a placebo jelentéktelen, 6% – os fájdalomcsökkenést mutatott (P = .40).

ezekkel a pozitív eredményekkel ellentétben Fukui és munkatársai 19 olyan betegnél végeztek amantadint, akik nem reagáltak a neuropátiás fájdalom hagyományos kezelésére, beleértve az antikonvulzív szereket, az antidepresszánsokat és az idegblokkokat. A betegek 100 mg / nap orális amantadint kaptak 1 héten keresztül, és napi 200 mg-ra titrálták. Az eredmények azt mutatták, hogy a fájdalom csökkenése csak 2 (10,5%) a 19 beteg. Mellékhatások a betegek 52,6% – ánál jelentkeztek, beleértve a szájszárazságot, álmosságot, hallucinációkat, izgatottságot, irritációt, szédülést, dyskinesiát és hajhullást.

dextrometorfán

gyakran megtalálható OTC köhögés gyógyszerek, dextrometorfán is vizsgálták annak alkalmazása neuropátiás fájdalom. Egy placebo-kontrollos, kettős-vak, randomizált, keresztezett vizsgálatban 15 neuropátiás fájdalomban szenvedő beteg kapott 270 mg dextrometorfánt és placebót véletlenszerű sorrendben, 1 hetes kimosási periódussal elválasztva. Az eredmények a fájdalom 30% – os csökkenését mutatták egyetlen dextrometorfán adag után a placebóhoz képest. A gyógyszeres kezeléstől számított 1,5 óra és 2,5-4 óra elteltével statisztikailag szignifikáns különbség volt a dextrometorfán és a placebo fájdalomcsökkentésében (p<.05 és P <.002). A mellékhatások közé tartozott a szédülés, álmosság, látászavarok és hőhullámok; egyik sem volt súlyos.

mivel a dextrometorfán a CYP2D6-on keresztül metabolizálódik aktív dextrorfán metabolittá, az extenzív és a gyengén metabolizálókat is összehasonlították. Azok a betegek, akik a dextrometorfán kiterjedt metabolizálói voltak, jobb fájdalomcsillapítást tapasztaltak, mint a gyengén metabolizálók. Arra a következtetésre jutottak, hogy a dextrometorfán potenciállal rendelkezik a neuropátiás fájdalom kezelésében, de szélesebb körű vizsgálatokra van szükség annak alkalmazásának igazolásához.