December 12, 2019, az NCI munkatársai által

az EGFR fehérje mutált formáit célzó első terápiákat több mint 15 évvel ezelőtt engedélyezték nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő emberek számára. Egy nagy klinikai vizsgálat frissített eredményei azt mutatják, hogy az egyik legújabb EGFR-célzott gyógyszer, az osimertinib (Tagrisso) hatékonyabb, mint a korábbi EGFR-célzott terápiák azoknál az embereknél, akiknek NSCLC tumorai specifikus változásokat mutatnak az EGFR génben.

a flaura névre keresztelt vizsgálatban az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek, akik kezdeti kezelésként ozimertinibet kaptak, körülbelül 7 hónappal tovább éltek, mint az erlotinibbel (Tarceva) vagy gefinitibbel (Iressa) kezelt betegek. A túlélés javulása nem járt a biztonság árán; a kutatók nem tapasztalták a súlyos mellékhatások növekedését az ozimertinibbel kezelt embereknél.

a vizsgálat teljes túlélési eredményeit először szeptember végén mutatták be az Európai Orvosi Onkológiai Társaság (ESMO) éves ülésén Barcelonában, és November 21-én tették közzé a New England Journal of Medicine-ben.

az Osimertinibet az Food and Drug Administration (FDA) 2018-ban hagyta jóvá kezdeti vagy első vonalbeli kezelésként olyan fejlett NSCLC-ben szenvedő emberek számára, akiknek specifikus EGFR mutációi vannak. A jóváhagyás a FLAURA-vizsgálat korábbi megállapításain alapult, amelyek azt mutatták, hogy a gyógyszer javította, hogy az emberek mennyi ideig éltek anélkül, hogy a rák rosszabbodott volna (progressziómentes túlélés).

az a megállapítás, hogy az osimertinib javítja azt is, hogy a betegek mennyi ideig élnek, tovább erősíti a kezelésben betöltött szerepét, mondta a FLAURA-vizsgálat vezető kutatója, Suresh Ramalingam, az atlantai Emory Egyetem Winship Cancer Institute-jának.

előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknek tumorai EGFR mutációkkal rendelkeznek, Dr. Ramalingam azt mondta: “az osimertinib most az első vonalbeli terápia standardja.”

Leora Horn, M. D., a Tennessee-i Vanderbilt-Ingram Rákközpont mellkasi onkológiai programjának klinikai igazgatója egyetértett. A FLAURA eredmények “mondja el nekünk, hogy határozottan az a gyógyszer, amelyet először kell használni” ezeknek a betegeknek, mondta Dr. Horn.

A korábbi generációs EGFR-célzott gyógyszerek javítása

a nem kissejtes tüdőrák a tüdőrák leggyakoribb típusa. Bár az EGFR mutációk viszonylag gyakoriak a fejlett NSCLC-ben, gyakoriságuk jelentősen változik etnikai és földrajzi régiónként, magyarázta Pilar Garrido, Ph. D., aki a tüdőrák kezelésére szakosodott a spanyolországi Universidad de Alcal! – on.

európai és kaukázusi populációkban a mutációk az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek 10-15% – ánál fordulnak elő. De néhány ázsiai országban a betegek közel 40% – ában vannak jelen-mondta Dr. Garrido az ESMO találkozón a FLAURA eredményeiről tartott sajtótájékoztatón.

a gefitinib és az erlotinib volt az első két EGFR-célzott terápia, amelyet az FDA jóváhagyott a tüdőrák kezelésére. Röviddel a jóváhagyások után egy sor tanulmány kimutatta, hogy a gyógyszerek csak azoknál a betegeknél voltak hatékonyak, akiknek daganatai specifikus “aktiváló” mutációkat mutattak az EGFR génben—vagyis olyan mutációkat, amelyek folyamatosan bekapcsolják a gént, táplálva a rák növekedését.

az ozimertinib ugyanolyan EGFR aktiváló mutációkkal rendelkező tumorok ellen hat (exon 19 deléciók és exon 21 L858R), amelyeket más EGFR-célzott gyógyszerek céloznak meg. Ugyanakkor azt is tervezték, hogy kifejezetten a T790M néven ismert EGFR mutációval rendelkező tumorsejteket célozza meg, amelyekről kimutatták, hogy rezisztenciát okoznak a korábbi generációs EGFR-célzott terápiákkal szemben.

fontos, Dr. Horn kifejtette, hogy az ozimertinib hatékonyabbnak tűnik, mint más EGFR inhibitorok a tüdőrákban, amelyek a központi idegrendszerre (CNS) terjedtek, elsősorban az agyban. “Sok beteg számára a progresszió első helye lehet A központi idegrendszer” – mondta.

első vizsgálat a jobb teljes túlélés megmutatására

az osimertinib 2018.évi FDA jóváhagyása nem volt az első. Eredetileg 2015-ben hagyták jóvá néhány NSCLC-ben szenvedő ember számára, akiknek a rákja visszatért, miután megkapta a többi EGFR-célzott terápiát. A FLAURA-vizsgálatot annak megállapítására indították el, hogy az ozimertinib kezdeti kezelésként hatékonyabb volt-e, mint a korábbi generációs EGFR-inhibitorok.

Több mint 550 beteget vontak be a vizsgálatba, amelyet az AstraZeneca, az osimertinib gyártója finanszírozott. A vizsgálatban részt vevő valamennyi betegnél újonnan diagnosztizáltak előrehaladott NSCLC-t EGFR-aktiváló mutációkkal, és véletlenszerűen oszimertinibet kaptak, vagy az orvosuk választotta a gefitinibet vagy az erlotinibet.

az ozimertinib-kezelési csoportban a medián teljes túlélés 38,6 hónap volt, szemben az erlotinib/gefitinib-csoport 31,8 hónapjával. Három évvel a kezelés megkezdése után az ozimertinibhez rendelt betegek 28%—a még mindig szedte a gyógyszert—ami azt jelenti, hogy rákjuk még mindig reagált rá -, szemben a gefitinib/erlotinib csoportba tartozó betegek körülbelül 9% – ával.

Az előrehaladott NSCLC agresszivitását tükrözve a vizsgálatban részt vevő betegek 30% – a, akiknél a rák előrehaladt, nem részesült további kezelésben egy másik terápiával, leggyakrabban azért, mert a rák előrehaladása után gyorsan meghaltak.

azonban azok számára a kontroll csoportban, akik kaphattak egy másik kezelés után a rák előrehaladtával, közel fele kapott osimertinib, gyakran nevezik kezelés ” crossover.”

a közel 32 hónapos medián túlélés az erlotinib / gefitinib csoportban “az egyik legmagasabb jelentett” azoknál a betegeknél, akiket eredetileg ezen gyógyszerek bármelyikével kezeltek, Dr. Ramalingam megjegyezte, amit ezeknek a betegeknek a nagy számának tulajdonított, akik tovább kapták az ozimertinibet.

tekintettel a magas keresztezési arányra, különösen figyelemre méltó, hogy az osimertinib képes volt javítani a teljes túlélést, mondta.

a súlyos mellékhatások aránya hasonló volt a két kezelési csoportban. Több ozimertinibbel kezelt beteg tapasztalt szívproblémákat, beleértve a QT-megnyúlásnak nevezett problémát, amely szívritmuszavarokat okozhat. Gyulladás a tüdőben, vagy pneumonitis, az ozimertinibbel végzett korábbi vizsgálatokban tapasztalt probléma, csak néhány betegnél fordult elő.

az ozimertinib csoportban a betegek összesen 15% – a abbahagyta a gyógyszer szedését mellékhatások miatt, szemben az erlotinib/gefitinib csoport 18% – ával.

a mindennapi ellátásban Dr. Horn elmondta, hogy a betegek elég jól tolerálják az ozimertinibet, és kevésbé valószínű, hogy olyan mellékhatásokat tapasztalnak, mint a súlyos bőrkiütések és a hasmenés, amelyet általában a többi EGFR-célzott gyógyszernél észlelnek.

A molekuláris tesztelés fontossága

az ozimertinibnél tapasztalt jobb túlélés a relatív biztonsággal együtt “jó hír a betegek számára” – mondta Dr. Garrido.

hangsúlyozta azonban, hogy a klinikusok molekuláris tesztelést alkalmaznak a célzott terápiára jelölt betegek azonosítására még mindig hiányzik. Az ilyen vizsgálatokat részben akadályozza az, amit gyakran terápiás nihilizmusnak neveznek—vagyis az a meggyőződés, hogy a tesztelés nem fog semmilyen hasznot hozni a betegek számára.

bár ez a nihilizmus kissé alábbhagyott a tüdőrákot kezelő klinikusok körében, Dr. Ramalingam mondta, még mindig létezik. “Csak a betegek egy része kap tesztet.”

azokban az esetekben, amikor a vizsgálatot elvégzik, de késik az eredmények elérése, a klinikusok gyakran elkezdenek más kezeléseket adni, mondta Dr. Horn. Ez a kezelés egyre inkább kemoterápia kombinálva immunellenőrző pont inhibitorokkal.

bár ezek az immunterápiás gyógyszerek hatékonyak lehetnek előrehaladott tüdőrákban szenvedő embereknél, hozzátette, ritkán működnek olyan daganatokban, amelyekben EGFR mutációk vannak. A Checkpoint inhibitorok szintén nagymértékben növelik a pneumonitis kockázatát, folytatta, így miután megadták őket, elveszhet az osimertinib alkalmazásának lehetősége. “tehát, ha úgy érzi, hogy el kell kezdenie a terápiát, kezdje a kemóval, és hagyja ki az immunterápiát, amíg meg nem ismeri a beteg molekuláris állapotát” – mondta.

kritikus üzenet az előrehaladott tüdőrákos betegeket kezelő klinikusok számára, hangsúlyozta, hogy molekuláris teszteket kell rendelniük, “és várniuk kell az eredményre, amíg elkezdi a terápiát.”