klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

a reszlizumab egy interleukin-5 antagonista (IgG4, kappa). az IL-5 a fő citokin, amely felelős az eozinofilek növekedéséért és differenciálódásáért,toborzásáért, aktiválásáért és túléléséért. A reszlizumab az IL-5-hez kötődik 81 pM adisszociációs állandóval, gátolva az IL – 5 bioaktivitását azáltal, hogy blokkolja az eozinofil felületen expresszált il-5 receptor komplex alfa-láncához való kötődését. A gyulladás fontos eleme az asztma patogenezisének. Többsejtű típusok (pl. hízósejtek, eozinofilek, neutrofilek, makrofágok,limfociták) és mediátorok (pl. hisztamin, eikozanoidok, leukotriének, citokinek) vesznek részt a gyulladásban. A reszlizumab az IL-5 jelzésgátlásával csökkenti az eozinofilek termelődését és túlélését; a reszlizumab hatásmechanizmusa azonban asztmában még nem bizonyított véglegesen.

farmakodinamika

a 3 mg/ttkg CINQAIR-rel végzett klinikai vizsgálatokban a vér eozinofilszámának csökkenését figyelték meg az első adagot követően, és azt 52 hetes kezelés alatt tartották fenn, tachyphylaxis jelei nélkül. Az átlagos eozinofilszám 696 sejt/mcL (n=245) és 624 sejt/mcL (n=244) volt a vizsgálat megkezdésekor, és 55 sejt/mcL (92% – os csökkenés, n=212) és 496 sejt /mcL (21% – os csökkenés, n=212)volt az 52.Heti viziten a CINQAIR és a placebo kezelési csoportban. A korai eozinofil csökkenés nyilvánvaló volt a betegek egy részénél, akiknél a vér eozinofilszámát a 2-3. napon értékelték: 220 sejt/mcL és 610/mcLfor CINQAIR (n=35) és placebo (n=32). Az eozinofilek visszatértek a kiindulási értékhez azoknál a CINQAIR-rel kezelt betegeknél, akik 90 napos követési vizsgálatot végeztek (n=35 480 sejt/mcL), körülbelül 120 nappal a CINQAIR utolsó adagja után.

a vér eozinofilszintjének csökkenése összefüggött a rezlizumab szérumszintjével, azaz a vér eozinofilszintjének nagyobb csökkenését figyelték meg magasabb reszlizumab szérumkoncentrációjú betegeknél.

a kezelés során kialakuló anti-rezlizumab antitestek nem avatkoztak be a reszlizumab vér eozinofil redukciós hatásába.

farmakokinetika

a reszlizumab farmakokinetikáját (PK) egészséges felnőtteknél (n=130), asztmás betegeknél (n=438) és más betegpopulációkban (n=236) jellemezték. A reszlizumab farmakokinetikai jellemzői ezekben a populációkban hasonlóak voltak. A csúcs és az Általános expozíció egyének közötti variabilitása körülbelül 20-30% volt.

a szérumcsúcskoncentrációkat jellemzően az infúzió végén figyelték meg. A szérum reszlizumab-koncentráció általában csökkentgyenge kétfázisú módon. Többszöri adagolást követően a rezlizumab szérumkoncentrációja körülbelül 1, 5-1, 9-szeresére emelkedett.

úgy tűnt, hogy a reszlizumab szisztémás expozícióját nem befolyásolja a rezlizumab-ellenes kezelés.

Eloszlás

a reszlizumab eloszlási térfogata megközelítőleg 5 liter, ami minimális eloszlásra utal az extravascularis szövetekben.

metabolizmus

a többi monoklonális antitesthez hasonlóan a rezlizumab enzimatikus proteolízissel kis peptidekké és aminosavakká degradálódik. Mivel a reszlizumab egy oldható célhoz kötődik, nem várható, hogy atarget-mediált clearance-en megy keresztül.

elimináció

a reszlizumab clearance-e körülbelül 7 mL/óra volt.A reszlizumab felezési ideje körülbelül 24 nap.

specifikus populációk

életkor, rassz és nem

populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy az életkor, rassz vagy nem nem gyakorolt jelentős hatást a reszlizumab farmakokinetikájára.

májkárosodás

nem végeztek klinikai vizsgálatokat a májkárosodás REZLIZUMAB farmakokinetikájára gyakorolt hatásának értékelésére. A populációs farmakokinetikai vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a reszlizumab farmakokinetikájában nem volt szignifikáns különbség a normál májfunkciós teszttel rendelkező betegek között (az összes bilirubin a normálérték felső határánál vagy azzal egyenlő, az aszpartát aminotranszferáz pedig a normálérték felső határánál kisebb vagy azzal egyenlő) és enyhén emelkedett májfunkciós tesztekkel (az összbilirubin a normálérték felső határánál magasabb és az ULN-nál kisebb vagy azzal egyenlő 1,5-szerese a normálérték felső határánál vagy AST-nél nagyobb, mint az ULN, és az összbilirubin a normálérték felső határánál kisebb vagy azzal egyenlő).

vesekárosodás

nem végeztek klinikai vizsgálatokat a vesekárosodásnak a reszlizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásának értékelésére. A populationPK analízisek eredményei azt mutatták, hogy a rezlizumab farmakokinetikájában nem volt szignifikáns különbség a normál vesefunkciójú (90 mL/perc/1,73 m2 vagy annál nagyobb becsült glomerulusszűrési arány), az enyhe vesekárosodásban(eGFR 60-89 mL/perc/1,73 m2) és a közepesen súlyos vesekárosodásban (eGFR 30-59 mL/perc/1,73 m2) szenvedő betegek között.

Gyógyszerkölcsönhatások

In vitro adatok azt mutatják, hogy az IL-5 és a reszlizumab valószínűleg nem befolyásolja a CYP1A2, 2B6 vagy 3A4 enzimek aktivitását.

a reszlizumabbal nem végeztek hivatalos klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat. A populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy sem a leukotrién antagonisták, sem a kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolja a rezlizumab farmakokinetikáját.

klinikai vizsgálatok

a 3 mg/ttkg CINQAIR asztmafejlesztési programja(4 hetente egyszer alkalmazva) 4 randomizált, kettős-vak,placebo-kontrollos vizsgálatot (I-IV.vizsgálat) tartalmazott 16-52 hétig, 981 12 éves vagy annál idősebb beteg bevonásával. Míg a 12-17 éves betegeket bevonták ezekbe a vizsgálatokba, a CINQAIR alkalmazása ebben a korcsoportban nem engedélyezett . Minden alany folytatta hátterétasztma terápia a vizsgálatok teljes időtartama alatt.

I. és II. vizsgálat

Az I. és II.vizsgálat 52 hetes vizsgálat volt 953 asztmában szenvedő beteg bevonásával, akiknél a vér eozinofilszáma legalább 400/mcL volt (az adagolást követő 3-4 héten belül), és legalább 1 asthma exacerbatio, amely szisztémás kortikoszteroid-alkalmazást igényelt az elmúlt 12 hónapban. A betegek többsége(82%) Közepesen nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokat és hosszú hatástartamú bétaagonistát (ICS/LABA) kapott a vizsgálat megkezdésekor. Fenntartó orális kortikoszteroidok (OCS) (napi legfeljebb 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) megengedettek; 106 (11%) beteg kapott OCS-t a vizsgálat megkezdésekor. A 3 mg/ttkg CINQAIR-t 4 hetente egyszer, összesen 13 adagban placebóval hasonlították össze.

III. vizsgálat

a III.vizsgálat egy 16 hetes vizsgálat volt, amelyben 315 olyan beteg vett részt, akiknél a szűréskor(az adagolást követő 3-4 héten belül) legalább 400/mcL vér eozinofilszámra volt szükség. A karbantartási OC-k nem engedélyezettek. A 3 mg/ttkg vagy 0,3 mg/ttkg CINQAIR-t 4 hetente egyszer, összesen 4 adagban értékelték a placebóval összehasonlítva. Míg a CINQAIR 2 adagját vizsgálták, az egyetlen ajánlott adag a CINQAIR3 mg/ttkg .

IV. vizsgálat

a IV.vizsgálat egy 16 hetes vizsgálat volt, amelyben 496 olyan beteg vett részt, akiket a kiindulási vér eozinofilszintje nem jelölt ki (a betegek kb. 80%-ánál a vér eozinofilszáma kevesebb mint 400/mcL volt). A karbantartási OC-k nem engedélyezettek. A 3 mg/ttkg CINQAIR-t 4 hetente egyszer, összesen 4 adagban placebóval hasonlították össze.

Ezen 4 vizsgálat demográfiai és kiindulási jellemzőit az 1.táblázat tartalmazza.

1. táblázat: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.86
a tüdőfunkció és az eozinofilszám kiindulási értéke a randomizáció napja. FEV1 = kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt;SABA = rövid hatású bétaagonista. minden betegnek inhalációs kortikoszteroid (ICS) háttérterápiát kellett kapnia, és a háttérterápiák bármilyen kombinációját kaphatta (ICS más kontrollerrel vagy anélkül ).

exacerbációk

az I. és II.vizsgálat elsődleges végpontja az asztmás exacerbációk gyakorisága volt minden betegnél az 52 hetes kezelési időszak alatt. Az asztma súlyosbodását úgy határozták meg, mint az asztma súlyosbodását, amely a következő orvosi beavatkozások közül legalább 1-et igényelt:

1. vagy szisztémás kortikoszteroid alkalmazása, vagy az ICS használatának 2-szeres növekedése 3 vagy több napig, és/vagy
2. asztmával kapcsolatos sürgősségi kezelés, beleértve a következők közül legalább 1-et: nem tervezett látogatás egészségügyi szakemberüknél porlasztó kezelés vagy más sürgős kezelés az asztma tüneteinek súlyosbodásának megelőzése érdekében; látogatás az ügyeletre asztmával kapcsolatos kezelés céljából; vagy asztmával kapcsolatos kórházi kezelés.

az orvosi beavatkozást a következők legalább 1-jével kellett megerősíteni: 1) a kényszerű kilégzési térfogat csökkenése 1 másodperc alatt(FEV1) a kiindulási értékhez képest 20% – kal vagy annál nagyobb mértékben, 2) a kilégzési csúcs áramlási sebességének(PEFR) csökkenése 30% – kal vagy annál nagyobb mértékben a kiindulási értékhez képest 2 egymást követő napon, vagy 3) a tünetek vagy egyéb klinikai tünetek súlyosbodása orvosonként az esemény értékelése.

Az I. és II. vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik 3 mg/kg CINQAIR-t kaptak 4 hetente egyszer, az allasthma exacerbatiók aránya szignifikánsan csökkent a placebóhoz képest (2.táblázat). Szisztémás kortikoszteroid alkalmazását igénylő exacerbációk (pl., OCS), valamint a kórházi kezelést vagy sürgősségi ellátást eredményező exacerbációk mindegyikét 3 mg/kg CINQAIR-rel csökkentették.

2. táblázat: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
A randomizált betegek

azon betegek aránya, akik nem tapasztaltak anasthma exacerbációt az 52 hetes kezelési időszak alatt, magasabb volt a 3 mg/ttkg-os cinqair csoportban (62% és 75%) összehasonlítva a placebo-csoporttal (46% és 55%), az I. és a II.vizsgálatban. Az első asztmás exacerbációig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt azoknál a csoportoknál, akik 3 mg/ttkg CINQAIR-t kaptak aplacebo-hoz képest mind az I., mind a II. vizsgálatban.az I. vizsgálatból származó reprezentatív adat az alábbiakban látható (1. ábra). Vizsgálat hasonló eredményeket mutatott.

1.ábra: az első asztma exacerbációig eltelt idő eozinofil fenotípusú súlyos asztmában szenvedő betegek kezelési csoportja szerint

légzésfunkció

a 4 hetente egyszer adott cinqair 3 mg/ttkg FEV1-re gyakorolt hatását a placebóhoz viszonyítva mind a 4 vizsgálatban értékelték(3. táblázat). A FEV1 volt az elsődleges végpont a 16 hetes tüdőfunkciós vizsgálatokban: III. vizsgálat (2. ábra) és IV. vizsgálat.

a III. vizsgálat egy alacsonyabb dózist, a 0,3 mg/ttkg CINQAIR-t is vizsgált,amely a 3 mg/ttkg-os dózishoz képest szignifikáns, de számszerűen kisebb változásokat eredményezett a FEV1-ben és a bloodeosinophil-csökkentésben. Míg a Cinqair 2 adagját tanulmányozták, a CINQAIR 3 mg/ttkg az egyetlen ajánlott adag .

a IV. vizsgálat volt az egyetlen vizsgálat, amely a CINQAIR 3 mg/ttkg inasthma-ban szenvedő, vér eozinofilek szempontjából nem kiválasztott betegeit vizsgálta (az adagolás előtt 3-4 héttel mérve); a kezelés hatásának összefüggése (pl., a Cinqair és a placebo közötti különbséget a FEV1 változásában a 16. héten) és a kiindulási vér eozinofil sejtjeit nem figyelték meg.

3. táblázat: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor vér eozinofilek

a CINQAIR első adagját követő 4.héten a FEV1 javulását figyelték meg az I. és II. vizsgálatban, és az 52. hétig fennmaradt.

2. ábra: Átlagos változás a kiindulási FEV1 fekvőbetegek súlyos asztma egy eozinofil fenotípus (tanulmány III)

Az Asthma control Questionnaire-7 (ACQ-7) és az asthmaquality of life questionnaire (aqlq) kérdőívet egyaránt értékelték az I., II.és DIII. vizsgálatokban. A válaszadói arányt mindkét intézkedés esetében 0, 5 vagy annál nagyobb, mint küszöbértéket mutató javulásként határozták meg 16 hét alatt.