Paul B. Chapman, MD
November 25, 2019

Paul B. Chapman, MD

a BRAF V600-mutált előrehaladott melanoma kezelésére most már három BRAF/mek inhibitor kombinációnk van, amelyeket az Egyesült Államok food and Drug Administration jóváhagyott: dabrafenib/trametinib, vemurafenib/kobimetinib és enkorafenib/binimetinib. Bár ezeknek a kombinációknak a toxicitási profilja némileg eltérő, a kombinációk a hatásosság szempontjából meglehetősen egyenértékűek; a válaszarány 63% és 69% között mozog, a progressziómentes túlélési arány pedig 18 hónap alatt 30% és 40% között mozog minden kombináció esetében.1-4

hogyan alakul ki a melanoma rezisztencia ezekkel a terápiákkal szemben jól kidolgozták. Szinte minden esetben a melanoma genetikai vagy epigenetikai változásokat alakít ki, amelyek újraaktiválják az ERK útvonalat, még RAF inhibitorok jelenlétében is. Leggyakrabban a változások vagy fokozott RAF-RAF dimerizációhoz vezetnek (aktiváló NRAS mutáció megszerzésével vagy egy BRAF V600E splice variáns kifejlesztésével, amely lehetővé teszi a RAS-független dimerizációt), vagy a BRAF-mutáns fehérje megnövekedett koncentrációja akár a gén amplifikációja vagy túlzott expressziója révén.

A három BRAF/MEK inhibitor kombináció közül a dabrafenib/trametinib volt az első, amelyet jóváhagytak, így van a leghosszabb nyomon követés az ezzel a kombinációval kezelt metasztatikus melanomában szenvedő betegek számára. Amint azt az ASCO Post ebben a számában áttekintették, Robert et al most közzétették a dabrafenib/trametinib5-tel kezelt betegek 5 éves követési adatait, és a becsült teljes 5 éves progressziómentes túlélésről számoltak be 19%. Adataik azt mutatják, hogy a jobb progressziómentes túlélés az idősebb életkorral, az alacsonyabb laktát-dehidrogenáz (LDH) szintekkel, kevesebb mint három áttétes hellyel, jobb teljesítmény státusszal, női nemmel és V600E mutációval társult, nem pedig V600K mutációval. Beszámoltak arról, hogy az 5 éves progressziómentes túlélési arány normál LDH-szinttel és háromnál kevesebb metasztatikus hellyel rendelkező betegeknél 31% volt. A radiográfiai teljes választ elért betegek körében a jó hír az volt, hogy az 5 éves progressziómentes túlélés 49% volt. A rossz hír az volt, hogy annak ellenére, hogy nincs radiográfiailag kimutatható betegség, a betegek 51% – a még mindig olyan melanomát hordoz, amely képes rezisztencia kialakulására és megismétlődésére.

Ez felveti a kérdést, hogy valaha is biztonságos-e abbahagyni a RAF/MEK inhibitor terápiát, még azoknál a betegeknél is, akiknek kiváló válaszuk volt. Érdekes részhalmaz volt a 88 teljes vagy részleges válaszú beteg, akik valamilyen okból abbahagyták a kezelést a betegség progressziója előtt. Sajnos csak 15 ilyen betegről volt nyomon követési információ, így ez a kérdés megválaszolatlan marad.

a vizsgálatok közötti összehasonlítások veszélyei

természetes, hogy megkérdezzük, hogy ezek az eredmények hogyan viszonyulnak az előzetesen ellenőrzőpont-gátlókkal kezelt betegekhez. A checkpoint inhibitor terápia 5 éves nyomon követéséről korlátozott adatok állnak rendelkezésre, és az ilyen kísérletek közötti összehasonlítások egyébként is tele vannak érvényességi kérdésekkel. A KEYNOTE-001 vizsgálat becsült 5 éves progressziómentes túlélésről számolt be 29% a kezelésben nem részesült betegeknél, de ez kevés betegen alapult, akiket ilyen sokáig követtek.6

nemrégiben Larkin és munkatársai beszámoltak a CheckMate 5 éves követéséről 067.7 az 5 éves progressziómentes túlélés a BRAF V600 mutációkban szenvedő, nivolumab/ipilimumab kombinációval kezelt betegeknél 38% volt, míg a nivolumab önmagában 22% volt. Bár a 38% valamivel magasabb, mint a Robert et al jelentésben szereplő 19%, a 22% nem sokban különbözik a 19% – tól.stádiumú melanoma kezelésében végzett két nagy hatású klinikai vizsgálatról bővebben lásd egy interjút Caroline Robert, MD, PhD, az ASCO Post Híradójában ascopost.com/videos.

Ez az eredmény arra késztetheti a klinikusokat, hogy arra a következtetésre jussanak, hogy a dabrafenib/trametinib kezelés hosszú távú progressziómentes túlélése hasonló a nivolumab-kezeléshez, de alacsonyabb, mint az ipilimumab / nivolumab-kezelés. Az ilyen keresztpróbák összehasonlításai azonban nem tekinthetők megbízhatónak, ezért randomizált összehasonlító vizsgálatra lenne szükség a relatív hatékonyság meghatározásához. A teljes túlélési adatokat még nehezebb értelmezni, mivel a betegség progresszióját követő kezelés gyakorisága és minősége változó volt.

egy korábban kezeletlen, BRAF V600E mutációval rendelkező beteg esetében ezek a vizsgálati eredmények még mindig nem tudják megválaszolni azt a kérdést, hogy az előzetes BRAF/MEK inhibitor terápia jobb vagy alacsonyabb, mint az előzetes ellenőrzőpont inhibitor terápia. Szerencsére folyamatban vannak a randomizált vizsgálatok, amelyek segítenek megválaszolni ezt a kérdést. Időközben az előzetes ipilimumab/nivolumab terápia mellett szóló érv kiváló 5 éves progressziómentes túlélési adatok. Az ipilimumab/nivolumab vagy a nivolumab monoterápia másik előnye, hogy a reagáló betegek a relapszus alacsony kockázatával abbahagyhatják a terápiát. Nem világos, hogy a BRAF/MEK inhibitor kezelésre reagáló betegek biztonságosan leállíthatók-e a terápiáról. A checkpoint inhibitor terápia hátránya, hogy egyes állandó toxicitásokkal, például vitiligóval és endokrinopátiákkal (hypopituitarizmus, hypothyreosis, hypoadrenalizmus, 1-es típusú cukorbetegség) társul.

jövőbeli terápiás stratégiák

a továbbiakban hogyan javíthatnánk a BRAF/MEK inhibitor terápiát? Az egyik stratégia az időszakos adagolási ütemtervek tesztelése. In vitro adatok azt mutatták, hogy az ERK út gátlása gyorsan a visszacsatolás elvesztéséhez vezet a RAS gátlása.8 az aktivált RAS megnövekedett szintjével fokozott RAF-RAF dimer képződés alakul ki, amely nem érzékeny a jelenlegi BRAF inhibitorainkra. Így azok a melanoma sejtek, amelyek nem haltak meg, képesek életben maradni, és végül genetikai és epigenetikai változásokat halmoznak fel, amelyek rezisztenciához vezetnek. Úgy gondolják, hogy az időszakos adagolás helyreállítja a RAS visszacsatolási gátlását, megakadályozza a RAF dimerizációját, és ezáltal helyreállítja az inhibitorokkal szembeni érzékenységet. Ezenkívül az intermittáló adagolás lehetővé teheti az inhibitorok nagyobb dózisainak beadását, ami teljesebb útgátláshoz vezethet. Bár vannak preklinikai adatok, amelyek alátámasztják ezt a koncepciót, 9 a stratégiát alátámasztó klinikai adatok hiányoznak.

a BRAF/MEK inhibitor terápia javításának másik stratégiája az ellenőrző pont inhibitorok hozzáadása. Számos ilyen vizsgálat folyamatban van, bár a korai tapasztalatok arra figyelmeztetnek, hogy ezek a kombinációk váratlan toxicitással járhatnak.10

klinikai preferencia most

a legtöbb BRAF V600E mutációban szenvedő beteg esetében jelenleg az előzetes ellenőrzőpont-gátló terápiát támogatom, tekintettel arra, hogy a válaszok tartóssága lehetővé teheti a betegek számára a terápia abbahagyását. Azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a checkpoint inhibitor terápiával kapcsolatos toxicitásokat, a dabrafenib/trametinib 5 éves követési adatai Robert et al megerősítik, hogy tartós előnyök is láthatók a BRAF/MEK gátlással, különösen azoknál a betegeknél, akiknek normális LDH szintje és háromnál kevesebb áttétes hely van. Dr. Chapman a New York-i Memorial Sloan Kettering Cancer Centerben praktizáló onkológus, a Weill Cornell Medical College Orvosprofesszora.

közzététel: Dr. Chapman tanácsadói díjakat kapott a Merck-től, az Immunocore-tól, a Cell Medica-tól, a Scancell-től és az Array-től, valamint a Pfizer kutatási támogatását.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ és mtsai: Encorafenib plusz binimetinib versus vemurafenib vagy encorafenib BRAF-mutáns melanomában (COLUMBUS) szenvedő betegeknél: multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált 3.fázisú vizsgálat. Lancet Oncol 19: 603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dr. Xhamno B, et al: kombinált vemurafenib és kobimetinib BRAF-mutált melanoma esetén. N Angol J Med 371: 1867-1876, 2014.

3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al: A kombinált dabrafenib és trametinib alkalmazása javította a teljes túlélést melanomában. N Angol J Med 372: 30-39, 2015.

4. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H és mtsai: Dabrafenib és trametinib versus dabrafenib és placebo Val600 BRAF-mutáns melanoma esetén: multicentrikus, kettős-vak, 3. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálat. Lancet 386: 444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: ötéves eredmények dabrafenib plusz trametinib metasztatikus melanoma esetén. N Angol J Med 381: 626-636, 2019.

6. Hamid O, Robert C, Daud A és mtsai: Ötéves túlélési eredmények előrehaladott melanómában szenvedő betegeknél, akiket PEMBROLIZUMABBAL kezeltek a KEYNOTE-001-ben. Ann Oncol 30: 582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R és mtsai: ötéves túlélés kombinált nivolumabbal és ipilimumabbal előrehaladott melanomában. N Angol J Med 381: 1535-1546, 2019.

8. Lito P, PRATILAS CA, Joseph EW, et al: a mitogén jelátvitel RAF-inhibitorok általi mély visszacsatolásának enyhítése csökkenti aktivitásukat a BRAFV600E melanómákban. Rákos Sejt 22: 668-682, 2012.

9. Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al: A vemurafenib rezisztencia modellezése melanomában stratégiát tár fel a gyógyszerrezisztencia megelőzésére. Természet 494:251-255, 2013.

10. Ribas A, Hodi FS, Callahan M és mtsai: hepatotoxicitás vemurafenib és ipilimumab kombinációjával. N Angol J Med 368: 1365-1366, 2013.