Scion egy nagy Virginia család, John Randolph született június 2, 1773, a nagyapja ültetvény Prince George megyében. Mostohaapja, St. George Tucker révén világi bölcsességgel indoktrinálták az évein túl. 12 éves kora előtt széles körben olvasott Shakespeare-ben és a görög és Római klasszikusokban. Iskolai tanulmányait a Columbia és a Princeton Egyetemen végezte, és nagybátyja, Edmund Randolph irodájában olvasott jogot. Iskolásként szemtanúja volt George Washington beiktatásának és az első kongresszus korai üléseinek, így felkeltette érdeklődését a politika iránt.

25 éves korában, Patrick Henry-vel folytatott “nagy vita” után Randolph belépett az Egyesült Államok képviselőházába. Zsenialitását hamarosan felismerték. Unokatestvére, Thomas Jefferson emeleti vezetőjeként és a Ways and Means Bizottság elnökeként a képviselőház tagjait ostorozta. De az excentricitásai hamarosan utolérték őt. Rosszul tompította Samuel Chase bíró vádemelési tárgyalását (1804), és kizárta magát az Aaron Burr összeesküvés-tárgyalás (1807) elöljárójává, mert régóta dédelgetett előítéletei voltak Burr ellen.Randolph 1806-ban nyíltan szakított Jeffersonnal a floridai vásárlási kísérlet miatt, követelve az 1798-as elvekhez való visszatérést, és az első amerikai “harmadik” politikai párt, a Quids alapítójaként jelent meg. Randolphot 1813-ban újraválasztották, mert ellenezte a 1812-es háború. 1815-1817-ben, 1819-1825-ben és 1827-1829-ben ismét a házban szolgált, 1825-től 1827-ig az Egyesült Államok szenátoraként is szolgált. Ez idő alatt gyakran beteg volt és mentális zavarban szenvedett.Randolph jól ismert ellenzéke a Missouri kompromisszum 1820-1821-ben (bár utálta a rabszolgaságot, helytelenítette az intézménybe való beavatkozást), a kényszerű emancipációtól való félelme, valamint az államok jogainak ragyogó védelme felkavarta John C. Calhoun komor értelmét. Randolph az 1829-1830-as Virginiai Egyezmény küldöttje volt, és hevesen ellenezte az alkotmányos változásokat. 1830-ban néhány hónapig Oroszország minisztere volt. Keserűen szakított Andrew Jacksonnal az 1832-es érvénytelenítési válság miatt, és azt kívánta, hogy haldokló testét a lovához kösse, radikális, és lovagoljon Dél-Karolina védelmére. Május 24 – én, 1833-ban halt meg Philadelphiában.