tele vagyunk olyan mikrobákkal, amelyek a testünkön kívüli és belső felületeken élnek. Különösen a bél mikrobiomjának megértése gyorsan javul, ahogy elkezdjük megérteni, hogy az összetett mikrobiális közösségek hogyan hatnak az étrendünkre, más mikrobákra és a sejtfelszínünkre. Bár sok vegyi anyag fontos ebben a környezetben, itt a sziálsavakra összpontosítunk, mint kritikus molekulákra, amelyek sok ilyen kölcsönhatást alátámasztanak, és hatással vannak az anyagcserére, az egészségre és a betegségekre.

a leggyakoribb sziálsav, N-acetil-neuraminsav (Neu5Ac) (ábra. 1)egy viszonylag egyszerű cukorsav, amelynek töltésén kívül semmi különös nincs benne. Amikor azonban a sejtek más sejtekkel érintkeznek, gyakran a felszínen megjelenő molekulákat használnak, és ez az, ahol a sziálsavak annyira fontosak, mivel általában a fogadó glikánok terminális cukrai, amelyek borsfehérjéket és lipideket tartalmaznak a sejtfelszínen. A sejtfelszíni vagy szekretált mucin-glikoproteinek jó példák a sziálsavval bevont szerkezetekre, amelyekkel a mikrobák találkozhatnak a nyálkahártya felületein, például a légzőszervi vagy a gyomor-bél traktusban. Ez az egyedülálló pozíció, mint a meet and greet molekula más emberi sejtek, bakteriális sejtek és vírusok számára, a sziálsavakat számos fontos folyamat középpontjába helyezi.

ábra. 1. Példa sziálsav-származékokra. Vegye figyelembe, hogy az N-glikolil-neurnaminsavat (Neu5Gc) az emberek nem tudják előállítani, ez egy biokémiai különbség, amely megkülönböztet minket más nagy majmoktól, de beépíthető sejtfelszínünkbe, ha az étrendből megszerezzük.

cukorral bevont kórokozók

a sziálsavak egyik első mikrobiális funkciója összekapcsolódott egyes kórokozók kolonizációs képességével, majd az emberekben betegséget okoz. Valójában a Mikrobiológiai Társaság volt elnöke, Harry Smith FRS professzor, aki a Birminghami Egyetemen dolgozott, úttörő munkát végzett a Neisseria gonorrhoea – val. Amikor a csoport tudósai közvetlenül a testből izolálták a hibát, ellenállt az emberi szérum általi megölésnek (KOMPLEMENT által közvetített gyilkosság), de ha a hibákat néhány generáción keresztül tenyésztették a laboratóriumban, ez a védelem elveszett, és a sejteket a szérum megölte. Csoportja felfedezte, hogy ezek a kórokozók ellopják a sziálsavat a gazdaszervezetből, és arra használják, hogy bevonják saját sejtfelszínüket, hogy humanizálják őket. Mivel azonban csak ezt a sziálsavat képesek megsemmisíteni, a növekedési közegben való hiánya azt jelenti, hogy további sziálsavat nem adnak hozzá, így gyorsan elveszítik ezt a szérumvédelmet, és elpusztulnak. Kiderült, hogy számos más alattomos hiba hasonló stratégiákat alkalmaz saját láthatatlansági köpenyének előállításához sziálsav felhasználásával, például Neisseria meningitidis, Campylobacter jejuni vagy Haemophilus influenzae (ábra. 2a)

Kereszttáplálás-az édesség megosztása a

körül, valamint a kórokozók láthatatlanná tevő köpenyként használják, a sziálsavak nagyon jó táplálék a baktériumok számára, mivel szén – és nitrogénellátást biztosítanak, és energiaforrásként is felhasználhatók. A korábbi munkák azt mutatták, hogy a kórokozók, mint például a Vibrio cholerae, örömmel fogyasztottak sziálsavakat, és ez önmagában is fontos volt a gazdaszervezet sikeres gyarmatosításához (ábra. 2b).

a bélben a sziálsavak egyik fő forrása a mucinokból származik, amelyek a hámfelületet borító nyálkréteg fő szerkezeti összetevői. A nyálkahártya leginkább kitett rétege a különféle kommensális baktériumok élőhelye, amelyek megtanulták, hogyan kell lakmározni mucin fehérjék, ahol a cukrok tömegük 80% – át teszik ki. Egyszerű topológiai szempontból a sziálsavakat, mint terminális cukrokat, először betakarítják, feltárva a mögöttes cukrokat, amelyek később is felszabadulhatnak és elfogyaszthatók. A következő generációs szekvenálás megjelenésével ismereteket szereztünk az ebben a fülkében élő mikrobákról, és sokuknak vannak génjei a sziálsav felvételére és az azt követő katabolizmusra. Izgalmas volt az a felfedezés, hogy néhány kommenzális anaerob, mint például a Bacteroides thetaiotaomicron, szialidázokat választ ki a sziálsav felszabadítására, de hiányoznak a transzporterek és a katabolikus gének, amelyek ténylegesen felhasználnák. Ez a látszólag altruista gesztus szükséges ahhoz, hogy a baktériumok hozzáférjenek a mögöttes cukrokhoz, és megalapozzák a metabolikus kereszttáplálás folyamatát a nyálkahártyában élő Egyéb hibákhoz, mint például a kommensális Escherichia coli törzsek, amelyek nem rendelkeznek szialidázzal, de jól tudnak szabad sziálsavat fogyasztani (ábra. 2c). Ezt a koncepciót ma már a gyarmatosítás és a niche-alkalmazkodás fontos szempontjaként ismerik el. Ennek ragyogó példáját Justin Sonnenburg, a Stanford Egyetem csoportja írta le, egy egyszerű, meghatározott bél mikrobiotával rendelkező egérmodell segítségével. Az antibiotikum-kezelést követően a sziálsav-fogyasztó baktériumok közül sokat kiirtottak, ami a szabad sziálsav felhalmozódását eredményezte a bélben. Amikor majd megtámadta kórokozók, mint a Salmonella typhimurium vagy Clostridium difficile, ezek a kórokozók előnyös lenne a szabad sziálsav tápanyagként (ábra. 2d). A transzporterekből vagy katabolikus génekből hiányzó kórokozók mutáns törzseinek nem volt előnye, közvetlen kapcsolatot teremtve a kórokozó kinövésével, amikor a bél mikrobiális közössége megszakad. Ezért a bélben lévő szabad sziálsav készletének csökkentésére szolgáló mechanizmusokat javasoltak egy új fertőzésellenes stratégia részeként.

ábra. 2. Rajzfilm illusztráció a baktériumok és a sziálsavak közötti különféle kölcsönhatásokról, amelyek terminális cukrokként vannak jelen a gazdaszervezet glikánjain. Ezeket a szialidázok hasítják, és általában szabad neu5ac-vá alakulnak át, kivéve a 2,7-anhidro-neu5ac-ot felszabadító IT-szialidázt. A gazdaszervezet vagy patogén szialidázok által felszabaduló szabad sziálsavat ezután a kórokozók láthatatlanná tevő köpenyként (a) vagy etetésre (b) használhatják. Kereszttáplálás történhet a bél mikrobiotájának tagjai között, vagy a kommensális és patogén baktériumok között, amelyek ugyanazt a rést (c, d) osztják meg, míg más baktériumok önző mechanizmusokat fejlesztettek ki a sziálsav saját fogyasztásra való fenntartására (e).

saját édességeinek megtartása

míg a korai szialomikrobiológia a kórokozókra összpontosított, az újabb munka az ugyanazon rést lakó kommensális baktériumokra összpontosított. A mai vizsgálatok a bél mikrobiota területén feltárják, hogy a neu5ac-ért folytatott verseny mennyire heves a bélünkben, és hogyan tudja felborítani az egyensúlyt a kórokozók és a kommensálok között. Mi van, ha egy adott baktérium képes sziálsavat felszabadítani olyan formában, amelyhez csak ő férhet hozzá? A norwichi Juge csoportban végzett munka azt mutatta, hogy a bél szimbionta Ruminococcus gnavus erre fejlődött ki, egy speciális típusú szialidázt használva, amelyet intramolekuláris transz-szialidáznak (IT-szialidáz) neveznek, amely 2,7-anhidro-Neu5Ac-ot szabadít fel (Lásd az ábrát. 1) Neu5Ac helyett. A tiszta 2,7-anhidro-Neu5Ac szintetizálására szolgáló módszer kifejlesztésével kimutatták, hogy az R. gnavus törzsek képesek növekedni a 2,7-anhidro-Neu5Ac-on, mint egyedüli szénforráson. Az enzimatikus reakciót katalizáló domén mellett az IT-szialidázok szénhidrátkötő domént tartalmaznak, amely segít közvetíteni az IT-szialidáz sziálsavban gazdag mucinokhoz való kötődését. In vivo ez előnyben részesítheti azt a mechanizmust, amely elősegíti a baktériumok megcélzását a gyomor-bél traktus sziálsavban gazdag régiói felé, ezáltal elősegítve a baktériumok kolonizációját a nyálkahártyán belül. Miután a megfelelő helyre került, az IT-szialidáz leválasztja a sziálsavat a mucin terminális láncairól, és felszabadítja azt 2,7-anhidro-Neu5Ac formában, hogy R. a gnavus saját táplálékforrásként használható, ahelyett, hogy megosztaná a neu5ac-ot más baktériumokkal, amelyek a nyálkahártyán élnek, beleértve a kórokozókat is (ábra. 2e). Ez a mechanizmus versenyelőnyt biztosít a nyálkafészekben élő más sziálsav-fogyasztó baktériumokkal szemben, azáltal, hogy olyan tápanyagforrást biztosít, amelyhez előnyösen hozzáférhet. Ezenkívül az R. gnavus segíthet csökkenteni az enterális kórokozók növekedését azáltal, hogy csökkenti a neu5ac szintjét a nyálkahártya környezetében, megnyitva az új terápiás stratégia lehetőségeit a növekvő antibiotikum-rezisztencia korában.

vírusok bejutni a törvény

vírusok is használják sziálsavak kulcsfontosságú molekulák során fertőzési ciklus, a leghíresebb influenza vírus. A kezdeti kötődés az első kulcsfontosságú lépés, mivel a sziálsavak a vírus receptoraként működnek a légzőszervi hámsejteken. A sziálsavnak a glikánokban lévő cukrokhoz való kötődése gyakran szabályozza az influenzavírusok gazdaszervezetét, és a pandémiás törzsek gyakran rendelkeznek adhéziós fehérjével (hemagglutinin), amely felismeri a sziálsav kötődésének emberszerű formáit, és így különösen virulensek. A sziálsav fontos a vírus életciklusának utolsó szakaszában, mivel a fertőzött sejtből történő felszabaduláshoz a sziálsavak hasítása szükséges a gazdasejt felületéről. Ezt egy szialidáz (vagy neuraminidáz) nevű vírus enzim katalizálja. Ennek az enzimnek a Tamiflu (oszeltamivir-foszfát) és Zanamivir-be formulázott sziálsav szerkezeti analógjai általi gátlása az influenza első vonalbeli kezelése, és a szerkezet/funkció által inspirált gyógyszertervezés diadala.

összefoglalva, egyértelmű, hogy a sziálsavak kritikus molekulák számos olyan folyamatban, ahol a mikrobiális sejtek és vírusok kölcsönhatásba lépnek az emlősök sejtfelszínével. Ebben a rövid cikkben ezek közül néhányat érintettünk, hogy képet adjunk ezeknek a cukroknak a kommunikációban, a lopakodásban, a gyarmatosításban és az anyagcserében betöltött központi funkcióiról az egészség és a betegség különböző aspektusaiban. A sziálsavakat a világ legfontosabb vegyi anyagaiként írták le, és kétségtelenül továbbra is többet fognak feltárni az emberek evolúciójáról és a mikrobákkal való kölcsönhatásukról.

további olvasmányok

Thomas, GH. Sziálsav megszerzése baktériumokban-egy szubsztrát, sok transzporterrel. Biochem Soc Trans 2016;44: 760-765.

ng KM, Ferreyra JA, Higginbottom SK, Lynch JB, Kashyap PC et al. A mikrobiota által felszabadult gazdacukor megkönnyíti az enterális kórokozók antibiotikum utáni terjeszkedését. Természet 2013; 502: 96-99.

Owen CD, Tailford LE, Monaco s, főállású személyek, Vaux L és mtsai. A sziálsav felismerésének specifikusságának és mechanizmusának feltárása a bél symbiont Ruminococcus gnavus által. Nat Commun 2017; 8: 2196.

Tailford LE, Owen CD, Walshaw J, Crost EH, Hardy-Goddard J, Le Gall G, de Vos WM, Taylor GL, Juge N. az intramolekuláris transz-szialidázok felfedezése az emberi bél mikrobiotájában a nyálkahártya adaptációjának új mechanizmusaira utal. Nat Commun 2015; 6: 7624.

Juge N, Tailford L, Owen CD. A bélbaktériumok szialidázai: mini-áttekintés. Biochem Soc Trans 2016;44: 166-175.

Andrew Bell

Quadram Institute Bioscience, Norwich Research Park, NR4 7UQ, Egyesült Királyság

Andrew Bell a Quadram Intézet bél mikrobák és egészség Tanszékének posztgraduális hallgatója, aki a sziálsav metabolizmusának új mechanizmusának a bél homeosztázisára gyakorolt hatását tanulmányozza. Biokémiai BSc-jét a Kelet-Angliai Egyetemen szerezte, majd 2 évet töltött a pea-i John Innes klorofill-anyagcsere-központban (Pisum sativum), mielőtt 2015-ben csatlakozott Nathalie Juge csoportjához a Quadram Intézetben doktori munkájáért.

Emmanuele Severi

Department of Biology, University of York, Wentworth Way, York YO10 5DD, Egyesült Királyság

@emm_severi

Emmanuele Severi posztdoktori tudományos munkatárs a Department of Biology, a University of York dolgozó laboratóriumában Prof Gavin Thomas. Pályafutása során különböző időpontokban dolgozott a sziálsav transzportjával és anyagcseréjével, 2002 óta tagja a társaságnak.

Nathalie Juge

Quadram Institute Bioscience, Norwich Research Park, NR4 7UQ, Egyesült Királyság

Nathalie Juge a norwichi Quadram Institute Bioscience (QIB) kutatási vezetője, az Intézet stratégiai programjának, a bél mikrobák és egészségnek (GMH) helyettes vezetője, valamint a Kelet-Angliai Egyetem Biológiai Tudományok Iskolájának tiszteletbeli professzora. A bélben a gazdaszervezet-mikroba kölcsönhatások glikobiológiájával foglalkozó kutatócsoportot vezet, amelynek középpontjában a mucin-eredetű sziálsav metabolizmus áll a bél mikrobiota által (https://quadram.ac.uk/nathalie-juge).

Gavin H. Thomas

Department of Biology, University of York, Wentworth Way, York YO10 5DD, Egyesült Királyság

@GavinHThomas

Gavin H. Thomas egy Prof. mikrobiológia a Department of Biology, a University of York és dolgoztak bakteriális sziálsav transzport és katabolizmus több mint egy éve egy évtized. 1995 óta tagja a társaságnak, szerkesztője volt a Microbiology Today-nek (2003-2006), ugyanebben az időszakban a Tanácsban, a kommunikációs bizottságban (2012-2015) és az Equality & Diversity committee (2013-2015). Szerkesztője, vezető szerkesztője, jelenleg a Társaság vezető mikrobiológia folyóiratának főszerkesztő-helyettese (http://thomaslabyork.weebly.com).

miért fontos a mikrobiológia?

Gavin: Fontos az egészségünk szempontjából – csak most kezdjük igazán megérteni mikrobiomunk molekuláris összetételét és működését, amely valószínűleg sokféle módon befolyásolja testünket.

milyen tanácsot adnál valakinek, aki ezen a területen kezd?

Gavin: olvassa el széles körben és azon túl a ‘hibádat’ – a mikrobák nagyjából mindent meg tudnak csinálni, és általában több különböző módszert találtak ki erre!

képek: H3N2 influenza vírus részecskék. CDC / Tudományos Fotókönyvtár.

ábra. 1. Andrew Bell.

ábra. 2. Emmanuele Severi.