megjelent: 1999.május

hosszú hatástartamú béta-agonistákkal szembeni mellékhatások

a gyógyszert felíró orvos Update 18: 24-28
1999. május

Dr. D. Robin Taylor, az Otago Orvostudományi Egyetem Orvostudományi Karának docense, Dunedin

alkalmanként beszámoltak az asztma kontrolljának romlásáról, és még a légzésmegállás is, hosszú hatású béta-agonista (Serevent, Foradil, Oxis) megkezdését követően. Számos mechanizmust kell figyelembe venni az ilyen reakciók magyarázatához, beleértve a paradox bronchospasmust, a fokozott bronchiális érzékenységet és toleranciát, de ezek egyikét sem azonosították prospektív vizsgálatokban. A hosszú hatású béta-agonistákat alkalmazó szakembereknek tisztában kell lenniük az ilyen szórványos mellékhatások lehetőségével. A betegek gondos monitorozása javasolt, különösen a kezelés első hat hetében.

a hosszú hatástartamú béta-agonisták szalmeterol (Serevent) és eformoterol-fumarát (Foradil, Oxis) vezették be idején fokozott aggodalomra ad okot a biztonsági béta-agonista gyógyszerek. Az Új-zélandi klinikai és epidemiológiai adatok arra hívták fel a figyelmet, hogy összefüggés van a fenoterol rendszeres használata és az asztma gyengébb kontrollja, illetve az asztma okozta halálozás fokozott kockázata között.1,2 abban az időben nem volt elegendő adat annak megállapításához, hogy a hosszú hatású szerek hasonlóan viselkednek-e vagy sem. Ezek az aggodalmak arra késztették a Gyógyszerértékelési tanácsadó bizottságot, hogy javasolja ezen új, hosszú hatású szerek felvételét az intenzív gyógyszerek monitorozási programjába (IMMP).

az asztma kontrolljának károsodása hosszú hatású béta-agonistákkal lehetséges

a nemkívánatos eseményekről szóló korai jelentések közül kettő volt, amikor a szalmeterolt szedő betegek nem reagáltak a szokásos enyhítő szereikre (szalbutamol/ipratropium). Az elsőben egy 37 éves férfi fokozott asztmás tüneteket tapasztalt az inhalációs szalbutamol (MDI) alkalmazását követően a rendszeres szalmeterol megkezdése óta. Ezt objektíven igazolták spirometriával: a szalbutamol utáni (porlasztott) csökkenés a FEV1-Ben 10% volt. A második esetben egy 30 éves nőnél “rezisztencia” alakult ki mind a szalbutamol, mind az ipratropium (MDI és porlasztott) hörgőtágító hatásával szemben a szalmeterol alkalmazásának megkezdésétől számított 5 napon belül. A jelentések figyelmet és észrevételeket érdemelnek.

lehetséges mechanizmusok: paradox bronchospasmus, fokozott bronchiális reakciókészség vagy tolerancia

megpróbálták megmagyarázni az ilyen szórványos mellékhatásokat. Lehetséges ok a paradox bronchospasmus. Ez a jelenség minden inhalációs gyógyszerrel összefüggésben előfordulhat, és előfordulási gyakorisága az alanyok 4% – ának felel meg.3 úgy tűnik, hogy a FEV1 inhaláció utáni esése, amelyet köhögés és sípoló légzés kísér, inkább a segédanyagok fizikai tulajdonságaival függ össze, mint magával a gyógyszerrel. Egy korábbi jelentésben hat ilyen esetről, Wilkinson et al. összehasonlítva a FEV1 azonnali változásait, amikor a szalmeterolt vagy adagolt inhalátorral, vagy Diskhaler-rel adták be.4 nem volt káros hatás, amikor a szalmeterolt Diskhaler adta be. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a paradox bronchospasmusban szenvedő betegeknek száraz por eszközt kell használniuk. Egy megválaszolatlan kérdés azonban az, hogy miért merülhettek fel ilyen paradox válaszok ezekben az esetekben. Szokatlan, ha porlasztott gyógyszeres terápiát alkalmaznak. Ezenkívül nem világos, hogy ez miért fordul elő röviddel a hosszú hatású hörgőtágítókkal történő kezelés megkezdése után, amikor azt korábban nem figyelték meg. A bizonyítékok egyensúlya az, hogy míg a rendszeres, hosszú hatású béta-agonisták nem fokozzák a bronchiális hiperreakciót (BHR) a legtöbb beteg esetében a megnövekedett BHR előfordulásának lehetősége egyedi esetekben, a kábítószer-használat eredményeként nem zárható ki.

Ezek az esetek a tolerancia fontosabb kérdését is felvetik. A tolerancia azt jelenti, hogy rendszeres vagy nagy dózisú alkalmazás esetén a kiegészítő rövid hatású béta-agonista alkalmazásra adott válasz tompulhat vagy hiányozhat. Két szempontot kell figyelembe venni:

1. tolerancia a rövid hatású béta-agonisták hörgőtágító hatásaival szemben (“enyhítőként” használják), ha hosszú hatású béta-agonistákat lélegeznek be rendszeresen.
   ezt számos hosszú távú vizsgálatban tanulmányozták ezeknek a gyógyszereknek a hatásosságáról és biztonságosságáról, és nincs egyértelmű bizonyíték a hörgőtágító toleranciára.5-7 szigorúbban ellenőrzött körülmények között azonban a szalbutamol alkalmazását követő tüdőfunkció javulása gyengül, ha a szalmeterolt rendszeresen alkalmazzák.8 a gyakorlatban a kérdés valószínűleg csak akut asztmás roham esetén fontos, de ellenőrzött vizsgálatokat nem végeztek.
2. tolerancia a rövid hatású béta-agonisták védő hatásaival szemben, pl. edzés vagy allergén kihívások ellen.
   ezt a jelenséget ismét csak kísérleti vizsgálatokban figyelték meg.9 relevanciája az asztma napi kontrolljában nem egyértelmű. Egy Új-Zélandon végzett nagy placebo-kontrollos vizsgálat közvetett bizonyítékai azt mutatták, hogy az asztma súlyosbodása során a 165 asztmás beteg hörgőtágító igénye nem nőtt, ha a betegek rendszeresen szedtek szalmeterol a placebóhoz képest.10

az Egyesült Királyságban ritkán jelentettek légzésleállást

a szalmeterol Egyesült Királyságban történő bevezetését követően három olyan légzésleállást jelentettek, amelyek röviddel azután jelentkeztek, hogy a betegek megkezdték a gyógyszer szedését.11 ugyanakkor az Egyesült Királyság gyógyszerbiztonsági Bizottsága 26 esetben számolt be az asztma romlásáról röviddel a hosszú hatású béta-agonisták bevezetése után.12 a gyógyszer visszavonása javulást eredményezett. Az Új-Zélandon feljegyzett esetekhez hasonlóan ezek az események szórványosnak és ritkának tűnnek, de aggodalomra adnak okot. Úgy tűnik, hogy egy mintát követnek, de nem adnak könnyen magyarázatot sem a paradox hörgőgörcs, sem a tolerancia megjelenése szempontjából.

újabban egy epidemiológiai vizsgálat biztosította, hogy a hosszú hatástartamú béta-agonista szalmeterol bevezetése nem járt a majdnem halálos kimenetelű asztma epizódjainak növekedésével.13 Ezek az epidemiológiai adatok ellensúlyozzák azokat az aggályokat, amelyek az egyedi esetjelentések eredményeként merülhettek fel.

Monitor betegek a kezelés első hat hetében

a hosszú hatású béta-agonisták a legtöbb betegben hatékonyak a bronchiális asztma tüneteinek kezelésében. A PHARMAC jelenleg támogatja ezek alkalmazását a tünetekkel járó, közepesen súlyos vagy súlyos és gyakran instabil betegségben szenvedő betegeknél (különleges hatóságra van szükség14).

a gyakorlóknak tisztában kell lenniük az asztma kontrolljának romlásának lehetőségével bevezetésüket követően, bár ritkán. Ez gyakran a kezelés első hat hetében jelentkezik, ezért a betegek gondos monitorozása javasolt ebben az időben. Ösztönözni kell a csúcsáramlás nyomon követését, legalábbis rövid távon. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy kérjenek tanácsot, ha úgy érzik, hogy a reliever gyógyszeres kezelés nem jár előnyökkel.

hangsúlyozni kell az inhalációs szteroidoknak való megfelelést – ami kevesebb lehet, ha a hosszú hatású béta-agonista kezdetben javítja a tüneteket. A hosszú hatású szert vissza kell vonni az asztma kontrolljának romlása esetén, a káros klinikai eseményekre vonatkozó egyéb magyarázatok hiányában.

Levelezés Dr. Dr. Taylorral, az Otago Orvostudományi Egyetem Orvostudományi Tanszékének vezető oktatójával, PO Box 913, Dunedin telefon 03 474 0999, fax 03 474 7641, [email protected]

1. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Rendszeres inhalációs béta-agonista kezelés bronchiális asztmában. Lancet 1990; 336: 1391-6.
2. Pearce N, Beasley R, Crane J, et al. Az új-zélandi asztmás halálozási járvány vége. Lancet 1995; 345:41-4.
3. Yarbrough J, Mansfield L, Ting S. mért dózis okozta bronchospasmus asztmás betegeknél. Ann Allergia 1985; 55: 25-7. Wilkinson JR., Roberts JA, Bradding P, et al. Paradox hörgőszűkület asztmás betegeknél szalmeterol után mért dózisú inhalátorral. BMJ 1992; 305: 931-2.
4. Tattersfield AE. Hosszú hatású béta-receptor agonisták klinikai farmakológiája. Élettudományok 1993; 52: 2161-9.
5. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer SM, Déli DL, Kemp JP, et al. A szalmeterol és az albuterol összehasonlítása enyhe vagy közepesen súlyos asztma kezelésében. N Engl J Med 1992; 327: 1420-5.d ‘ Alonzo ge, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Szalmeterol xinafoát fenntartó terápiaként képest albuterol asztmás betegeknél. JAMA 1994;271: 1412-6.
6. Grove a, Lipworth BJ. Bronchodilatátor subsensitivity szalbutamol után naponta kétszer szalmeterol asztmás betegeknél. Lancet 1995; 346: 201-6.
7. Cockcroft DW, Swystun VA. Funkcionális antagonizmus: inhalációs béta2-agonisták által termelt tolerancia. Mellkas 1996;51: 1051-6.
8. Taylor DR, város GI, Herbison GP, et al. Asztma kontroll a rendszeres inhalációs szalbutamollal és szalmeterollal végzett hosszú távú kezelés során.Mellkas 1998;53:744-52. Clark CE, Ferguson AD, Siddorn JA. Légzésleállás fiatal asztmások szalmeterol. Respir Med 1993; 87: 227-8.
9. Anon. Szalmeterol (Serevent) Curr Probl 1991 No 31. Williams C, Crossland L, Finnerty J, Crane J, et al. Szalmeterol és majdnem halálos asztmás rohamok eset-kontroll vizsgálata. Mellkas 1998; 53:7-13.
10. Új-zélandi gyógyszeripari ütemterv, 1999.április, pg.152-3.