A gyógyszerfejlesztési folyamat nagy része a hatóanyag aktivitásának és biztonságossági profiljának jellemzésére összpontosít (azaz az aktív gyógyszerészeti összetevő vagy “szülő” gyógyszer). Fontos azonban figyelembe venni a metabolitok hozzájárulását a gyógyszer biztonságosságához és hatékonyságához. Ebben a bejegyzésben megvitatjuk, hogyan alakulnak ki, azonosítják és elemzik a metabolitokat, valamint a gyógyszerfejlesztés szempontjait.

miért metabolitok anyag

a legtöbb gyógyszer van kitéve valamilyen szintű biotranszformáció beadás után. Az emberi test erre a folyamatra támaszkodik, hogy megkönnyítse a test számára idegen anyagok eltávolítását. A metabolitok azonban farmakológiailag nem mindig közömbösek. Sok esetben előfordul, hogy egy vagy több metabolit valamilyen szintű farmakológiai aktivitást fejt ki.

például a prodrugok esetében lényegében az összes aktivitást metabolitok vezérlik. Az sem ritka, hogy a metabolitok a hatóanyag biztonságosságán túlmutató aggályokat vetnek fel. Ezen tényezők miatt a gyógyszer anyagcseréjét a fejlesztési folyamat korai szakaszában fel kell tárni, hogy minden szükséges (különösen a biztonsággal kapcsolatos) tanulmány megfelelően és hatékonyan megtervezhető legyen.

metabolikus utak

a legtöbb gyógyszer metabolit a májban vagy a belekben termelődik. A metabolitok biotranszformációs reakcióit I. vagy II. fázisba sorolják.

Az I. fázisú reakciókat, például az oxidációt, a hidrolízist és a redukciót jellemzően a citokróm P450 család enzimjei (azaz a CYP-K) hajtják végre. Ezeket az enzimeket széles körben tanulmányozták, és a farmakogenetikai szűrővizsgálatokban szerepelnek, mivel bizonyos allél variánsok drámaian megváltoztathatják a gyógyszer klinikai hatékonyságát.

fázis II reakciók, mint például a glükuronidálás, szulfatálás, acetilezés, és metiláció végzi a különböző enzimek termelni metabolitok, amelyek jellemzően polárisabb, nagyobb molekulatömegű és általában kisebb biológiai aktivitást.

metabolit azonosítása

a gyógyszer metabolitjainak azonosítása jellemzően az anyavegyület radioizotóppal jelölt változatával történik. A beadást követően ismétlődő vizelet -, széklet-és vérmintákat vesznek, amíg a radioaktivitást már nem észlelik.

ezekből az adatokból különböző mérések, például a vizeletben és a székletben található dózis százalékos aránya számítható ki. Ezután radiometrikus, kromatográfiás és spektroszkópiai módszereket alkalmaznak a biológiai mintákban jelen lévő radioaktív vegyületek molekuláris azonosságának meghatározására, lehetővé téve az egyes metabolitokra vonatkozó specifikusabb információk levezetését.

farmakokinetikai analízis

a metabolitok azonosítását követően jellemzően mindegyikre elvégzik a nem-Partmentális Farmakokinetikai analízist (NCA). Ez a fajta elemzés a Cmax, a Tmax, a különböző AUC értékek és a felezési idő becslését eredményezi.

az anyavegyület biotranszformációját enzimek vezérlik. Emiatt a metabolit felezési idejének becslései gyakran a metabolit képződését tükrözik az anyavegyület beadása után, nem pedig a metabolit eliminációját (azaz a képződési sebesség korlátozott eliminációját).

Ha a metabolit felezési ideje hosszabb, mint az anyavegyület felezési ideje, fontos biztosítani, hogy a mintavételi időtartam lehetővé tegye a metabolit kinetikájának teljes jellemzését.

metabolit/szülő arány a biztonsági vizsgálat során

a fent említett farmakokinetikai becslések mellett minden metabolitra kiszámítható egy metabolit / szülő (M / P) Arány. A számításhoz ossza el a metabolit AUC-jét az anyavegyület AUC-jával. Ez az arány hasznos lehet a gyógyszerkölcsönhatások mechanizmusainak magyarázatában, és hasznos lehet a különböző metabolitok expozíciójának összehasonlításában.

az M/P arány szintén kritikus az FDA metabolitokra vonatkozó útmutatásának betartása szempontjából a biztonsági tesztekben (MIST). Ez az útmutató azt tanácsolja, hogy nem klinikai toxikológiai és farmakokinetikai vizsgálatokat végezzenek minden olyan metabolit esetében, amely steady-state állapotban a teljes hatóanyag tíz százalékánál nagyobb expozícióval rendelkezik emberben. Az M / P arány egyszerű mutatót nyújt a relatív expozíció meghatározásához, de megbízhatósága függ az adatok állandó állapotban történő gyűjtésétől vagy elegendő időtartamig az AUC0-kb rögzítéséhez.

következtetések

a legtöbb gyógyszer valamilyen szintű metabolizmuson megy keresztül a szervezetben. A kulcsfontosságú metabolitok aktivitásának és biztonságosságának megértése kritikus lehet a gyógyszer általános értékelése szempontjából. Mivel a metabolitok az anyavegyületen túl farmakológiai aktivitást és lehetséges toxicitást is eredményezhetnek, a metabolizmust a fejlesztési program korai szakaszában meg kell vizsgálni.

a nuventra vezető tanácsadói iparági veteránok, akik rengeteg szakértelemmel és tapasztalattal rendelkeznek a farmakokinetika, a klinikai farmakológia és az Általános gyógyszerfejlesztési stratégia területén. Vegye fel velünk a kapcsolatot még ma, hogy megtudja, hogyan segíthet a Nuventra csapata a program céljainak elérésében.

kapcsolat