absztrakt

A Cushing-szindrómát a vérben lévő felesleges kortizol bármely oka jellemzi, és számos fiziológiai következménnyel jár. Kezelés nélkül a Cushing-kór jelentős morbiditással és mortalitással jár. A Cushing-szindróma endogén eseteinek hetven százaléka másodlagos az agyalapi mirigy daganata miatt; emiatt az elsődleges kezelési mód a daganat műtéti reszekciója. Ha a hiperkortizolizmus a műtéti reszekciót követően is fennáll, a további kezelési lehetőségek korlátozottak. A metirapon egy árva gyógyszer, amelyet gyakran használnak a betegség diagnosztizálására, esetenként a műtét előtti rövid távú kezelésre. A metirapon hosszú távú kezelését általában az ACTH termelés ellentmondásos növekedése, akne, hirsutizmus, hyperkalemia, ödéma és egyéb mineralokortikoid hatások miatt elriasztják. Bemutatunk egy refrakter Cushing-szindrómában szenvedő beteget, akit közel 6 évig sikeresen kezeltek metiraponnal, minimális káros hatásokkal. Ez az árva gyógyszer életképes hosszú távú kezelési lehetőség lehet ennek a nehéz betegségnek.

1. Bevezetés

A Cushing-szindrómát a vérben lévő felesleges kortizol bármely oka jellemzi. A kortizol egy glükokortikoid, amely felelős a szénhidrát, a fehérje és a lipid metabolizmus szabályozásáért, gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik, és szekréciója fokozottan fokozódik szorongás vagy stressz idején. A Cushing-szindróma számos fiziológiai következményt okoz, beleértve a centripetális elhízást, a csökkent immunválaszt, a generalizált izomgyengeséget, a menstruációs rendellenességeket, a magas vérnyomást és a kardiovaszkuláris betegség, fertőzés vagy öngyilkosság következtében bekövetkező korai halált . Az exogén glükokortikoid beadás által okozott iatrogén Cushing-szindróma a túlzott kortizolszint leggyakoribb oka. A Cushing-szindróma endogén okaival rendelkező betegek 70% – a másodlagos az agyalapi mirigy daganata miatt; emiatt az elsődleges kezelési mód a daganat eltávolítására szolgáló műtét. A transzszfenoidális műtét 80% – os remissziós arányt mutat a mikroadenómák esetében, 50% – ot a makroadenoma eltávolításakor . Ha a hiperkortizolizmus továbbra is fennáll a műtéti reszekció után, a további kezelési lehetőségek korlátozottak; a második kísérlet a transzszfenoidális műtétre, az agyalapi mirigy besugárzására, az adrenalectomiára, a szteroidogén inhibitorokra vagy a stratégiák kombinációjára marad.

a rendelkezésre álló szteroidogén inhibitorokat nehéz használni, másodlagos a rossz tolerálhatóság és a hosszú távú hatékonyságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Ennek eredményeként a farmakológiai kezelést gyakran refrakter Cushing-OK, Sikertelen műtéti esetek vagy olyan betegek számára tartják fenn, akik megtagadják vagy nem műtéti jelöltek . A metyrapon egy árva gyógyszer, amely rendelkezik az FDA jóváhagyásával a Cushing-szindróma diagnosztizálására, és alkalmanként a Cushing-szindróma rövid távú kezelésére használják a műtét előtt. A metirapon megakadályozza a kortizolszintézist azáltal, hogy gátolja a 11-et 6CG-hidroxiláz, a dezoxikortizol kortizollá történő átalakításáért felelős enzim. A metyrapon korlátozott hozzáférése és a megnövekedett androgén és mineralokortikoid termeléssel járó mellékhatások korlátozzák ennek a gyógyszernek a használatát a Cushing-szindróma kezelésére . Beszámolunk a metirapon címkén kívüli használatáról, mint a refrakter Cushing-szindróma sikeres hosszú távú kezeléséről. A beteg szignifikáns javulást mutatott a tüneteiben, a laboratóriumi paraméterekben és az életminőségben a metirapon használatával két sikertelen sebészeti gyógymód után.

2. Eset bemutatása

egy 44 éves kaukázusi nőnél Cushing-szindrómát diagnosztizáltak, miután 4 évig endokrinológiai irodánkba utalták amenorrhoea és DXA-vizsgálattal diagnosztizált osteoporosis miatt. A beutalás előtt korábbi kórtörténete hiperlipidémia, magas vérnyomás, depresszió és veleszületett süketség volt. Beteginterjúnként fokozott fáradtságról, érzelmi ingadozásokról, izomgyengeségről és könnyű zúzódásokról számolt be az elmúlt néhány évben. Elmagyarázta az amenorrhoea és az agyalapi mirigy daganatának távoli történetét is 20 évvel korábban, amelyre olyan gyógyszereket vett be, amelyek hányingert okoztak neki, majd körülbelül 4 hónapos kezelés után abbahagyta. A fizikai vizsgálat során 120/82 Hgmm vérnyomást és 76 nyugalmi pulzust mutatott be; enyhe arcpakolást mutatott, kinyújtott kezek remegése, kissé élénk reflexek. Nem volt bizonyíték galaktorrhea – ra, és a fizikális vizsgálat fennmaradó része nem volt figyelemre méltó. Ezt a kezdeti látogatást követően laboratóriumi vizsgálatokat rendeltek el, amelyek többnyire normális eredményeket mutattak, beleértve a prolaktint is 26 ng/mL (3-29 ng/mL). Az egyetlen rendellenes eredménye az emelkedett AM kortizol 26,3 mcg/dL (5-23 mcg/dL) volt. Egy 1 mg-os éjszakai dexametazon-szuppressziós teszt 20,4 mcg/dL AM kortizolt mutatott ki (<5 mcg/dL). Abnormális 2 napos alacsony dózisú dexametazon szuppressziós teszt, valamint egy 24 órás vizeletmentes kortizol 194 mcg/24 óra (20-90 mcg / 24 óra) megállapította a Cushing-szindróma jelenlétét.

2005 márciusában egy MRI 4 mm-es mikroadenomát mutatott ki az agyalapi mirigy bal oldalán. A nem megfelelően emelkedett szérum adrenokortikotropin hormon (ACTH) szint tovább támogatta a Cushing-szindróma diagnózisát. Corticotropin-releasing hormon (CRH-) indukált inferior petrosal sinus mintavételt (IPSS) rendeltek és megkíséreltek; a bal belső jugularis véna sikertelen kanülelése után azonban az eredmények megbízhatatlanok voltak. Úgy döntöttek, hogy folytatják a daganat műtéti eltávolítását, és 2005 augusztusában a beteg transzszeptális sublabialis transzszfenoidális műtéten esett át, hogy eltávolítsa az agyalapi mirigy daganatát. A sebészeti patológia ACTH negatív hipofízis mikroadenomát tárt fel, amely nem felel meg a Cushing-szindróma klinikai kórtörténetének.

a műtéti patológia ellenére az AM kortizol, a 24 órás vizeletmentes kortizolszint és Cushing tünetei a műtét után hamarosan javultak. Novemberben 2005, ő megjegyezte, javult a hangulat, csökkent izomgyengeség, és újrakezdését a menzesz és az ő 24 órás vizelet – mentes kortizol volt 101 mcg/24 óra. sajnos, februárban 2006, ő 24 órás vizelet-mentes kortizol szint ismét emelkedett 413 mcg/24 óra. az ismételt MRI jelezte tartós bizonyíték a bal oldali hipofízis adenoma, amely valószínűleg felelős a beteg perzisztens Cushing-szindróma.

a beteget ismét idegsebészetre irányították értékelés céljából, és az ismételt transzszfenoidális műtéti reszekcióra tettek javaslatot. 2006 októberében műtétet hajtottak végre, és a patológiai vizsgálat megerősítette az ACTH pozitív hipofízis tumor eltávolítását. 2006 novemberében a beteg ismét jobb hangulatról számolt be, de fokozott fáradtságról és általános myalgiáról, valószínűleg a szérum kortizolszint csökkenése miatt. A műtét után a beteg napi 5 mg prednizont kapott a másodlagos hypoadrenalizmus megelőzésére. 2006 decemberében jobb energiáról, normális menzeszről, enyhült szorongásról és fogyásról számolt be. 2007 januárjában az AM kortizolszintje 20,3 mcg/dL volt, napi 5 mg prednizon nélkül. Exogén glükokortikoid kiegészítését ebben az időben abbahagyták, és februárban a 24 órás vizeletmentes kortizol 99 mcg/24 óra volt.

hónapokig tartó tünetjavulás után a beteg 2007 szeptemberében idegsebészeti utólátogatásra került, 24 órás vizeletmentes kortizollal 165 mcg/24 óra. ebben az időben három lehetőséget mutattak be neki: ismételje meg a hipofízis műtétet teljes hypophysectomia útján, ketokonazol hipofízis sugárzással, vagy bilaterális adrenalectomia hipofízis sugárzással. Visszatért az endokrinológiai irodánkba, hogy megvitassa lehetőségeit; két sikertelen műtét után habozott beleegyezni egy harmadikba. Endokrinológusunk ajánlására beleegyezett a metirapon együttérző használatába hipofízis sugárzással kombinálva. A beteg naponta egyszer 250 mg metirapont kapott, és ezt napi kétszer 250 mg-ra titrálták 1 hét után. Egy hónappal a metirapon-kezelés megkezdése után az AM kortizolszintje normális volt 17,5 mcg/dL-nél, a 24 órás vizeletmentes kortizol pedig normális volt 81 mcg/24 óra-nál. a beteg rendkívül jól tolerálta a metirapon-terápiát, jelentős mellékhatások nélkül. Megjegyezte, hogy a metirapon-kezelés megkezdését követően folyamatos a rendszeres menzesz, javul a hangulat, az energia és csökken a myalgiák száma. A terápia során háromhavonta elektrolit panelt, 24 órás vizeletmentes kortizolt, AM kortizolt, prolaktinszintet, pajzsmirigy stimuláló hormont, szabad tiroxint és IGF-1 szintet kaptunk, hogy figyelemmel kísérjük az agyalapi mirigy működésének változásait, amikor az agyalapi sugárzás elkezdett hatni.

2009 júliusában, a nyomon követés során a beteg vérnyomása 153/91 Hgmm (ismétlés 142/100 Hgmm), 98-as pulzus, fáradtság, alkalmi szédülés, súlygyarapodás. A 24 órás vizeletmentes kortizolszint ezen a ponton 150 mcg/24 óra volt, a metirapon adagját pedig napi háromszor 250 mg-ra emelték. Egy hónappal később panaszai megszűntek, vérnyomása 127/83 Hgmm volt, 24 órás vizeletmentes kortizolja pedig 81 mcg/24 óra volt. A dózismódosítást követően a nő továbbra is minden nehézség nélkül tolerálta a metirapont, tünetmentes maradt, és a vizelet 24 órás kortizolszintjét a normál tartományon belül tartotta. Legutóbbi hipofízis MRI-je nem mutatott szignifikáns változást az előző, 2008-as tanulmányhoz képest.

a Metyrapone csak a gyártótól érhető el együttérző használat alapján; hathetente a Novartis pharmaceuticals kapcsolatba lép, kérve, hogy 2 hónapos metyrapone-ellátást szállítsanak irodánkba, hogy a beteg átvegye. Az írás idején a beteg stabil volt a metiraponon 70 hónapos terápia; következetesen normális laboratóriumi paraméterekkel jól tolerálta.

3. Vita

a metiraponnal történő hosszú távú kezelés általában nem ajánlott az ACTH termelés ellentmondásos növekedése miatt, amelyet a negatív visszacsatolási hurok, akne, hirsutizmus, hiperkalémia, ödéma és egyéb mineralokortikoid hatások váltanak ki. A metirapon történelmileg sikeres volt a Cushing-betegek rövid távú kezelésében, és a mellékhatások ebben a környezetben tolerálhatónak bizonyultak .

a hipofízis sugárzása több évig is eltarthat, hogy teljes hatást fejtsen ki, és az addig fennmaradó cushingoid szövődményei jelentős morbiditással és mortalitással járnak . A ketokonazolt gyakran használják kiegészítő terápiaként; azonban gyakran rosszul tolerálják, és a metirapon kedvezőbb lehetőség lehet. A beteget kezelő endokrinológus metirapont használt hasonló visszatérő Cushing-kór esetén, nagy sikerrel. A metirapon jól tolerálható volt ebben a betegben, és kortizolszintjük a sugárterápia teljes hatásának eléréséig kontrollált volt.

hagyományosan a Cushing-szindróma farmakológiai kezelési lehetőségei ketokonazolból, mitotánból és metiraponból állnak . Két újabb szer áll rendelkezésre a Cushing-szindróma kezelésére: pazireotid és mifepristone; egyik sem volt elérhető, amikor ez a beteg kezdeti farmakológiai beavatkozást igényelt, és mivel a metiraponra adott kiváló válasza miatt a rendelkezésre állás nem változtatta meg a kezelést.

a ketokonazol blokkolja a szteroidogén citokróm P450 enzimeket, amelyek csökkentik a plazma kortizolszintjét, de savas környezetet igényelnek, és gastrointestinalis mellékhatásokat, hypogonadismust okozhatnak férfi betegeknél, valamint kóros májfunkciós értékeket okozhatnak . A mitotant csak kortizolt termelő mellékvese karcinómák kezelésére használják, mivel mind az egészséges, mind a rosszindulatú szövetek felveszik, és sokféle toxicitást okoz . A pazireotid-kezelés a betegek legfeljebb 25% – ánál sikeres, és szomatosztatin analóg, amelyet naponta kétszer, subcutan injekció formájában adnak be. Magas a hyperglykaemia (40%), a cholelithiasis (30%), a fejfájás és a gastrointestinalis distressz előfordulása . A Mifepristone egy kortizol receptor blokkoló, amelyet elsősorban a hiperkortizolizmus által kiváltott hiperglikémia csökkentésére használnak Cushing-betegeknél. A Cushing ‘ s hosszú távú alkalmazása nem ismert, és magas a gastrointestinalis és központi idegrendszeri mellékhatások előfordulása . Amint azt korábban tárgyaltuk, a metirapon gátolja a 11-et 6DC-hidroxiláz, az enzim, amely a 11 dezoxikortizolt kortizollá alakítja. Ebben az esetben a beteg rendkívül jól tolerálta a metirapont, és jelentős biokémiai és tüneti javulást mutatott.

4. Következtetések

a műtét a Cushing-kór kezelésének első vonala, és a kezelés alappillérének kell maradnia. Kevés gyógyszer bizonyult előnyösnek azoknak a betegeknek, akik nem végezhetnek műtétet, vagy ha a műtét sikertelen. Bár a metirapon nem engedélyezett az FDA számára a Cushing-kór hosszú távú kezelésére, sugárterápiával együtt, kimutatták, hogy értékes a Cushing-kór kezelésében az endogén kortizoltermelés elnyomásával. A metirapon jelentett mellékhatásai minimálisak voltak ebben a betegben. Bár a Cushing-szindróma kezelésére újabb szerek állnak rendelkezésre, a metirapon hosszú távú kezelésének életképes kezelési lehetőségnek kell maradnia.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy egyiküknél sem áll fenn összeférhetetlenség.

elismerés

az első szerző jelenleg az AstraZeneca-nál van. Az írás, a benyújtás és az elfogadás idején az első szerző 2.és 3. tagsággal (nem 1. tagsággal) rendelkezett.