klinikai farmakológia

farmakokinetika

felszívódás

a rifabutin 300 mg-os egyszeri orális dózisát követően kilenc egészséges felnőtt önkéntesnek, a rifabutin könnyen felszívódott a gyomor-bél traktusból, átlagos (SD) plazma csúcsszintje (Cmax) 375 (267) ng/mL (tartomány: 141 mg-ig) 1033 ng/ml) érték el 3,3 (0,9) óra alatt (Tmax tartomány: 2-4 óra). Az abszolút biohasznosulást öt HIV-pozitív betegnél értékelték, akik mind orális, mind intravénás dózist kaptak, átlagosan 20% volt. A radioaktivitás teljes visszanyerése a vizeletben azt jelzi, hogy az orálisan beadott rifabutin dózis legalább 53% – a felszívódik a gyomor-bél traktusból. A rifabutin biohasznosulása a kapszula adagolási formájából a belsőleges oldathoz viszonyítva 85% volt 12 egészséges felnőtt önkéntesben. A magas zsírtartalmú ételek lassítják a sebességet anélkül, hogy befolyásolnák a kapszula adagolási formájából történő felszívódás mértékét. A Cmax utáni plazmakoncentráció látszólagos kétfázisú módon csökkent. A farmakokinetikai dózis-arányosságot a 300 mg és 600 mg közötti dózistartományban állapították meg kilenc egészséges felnőtt önkéntesnél (crossover módszer) és 16 korai tünetekkel járó humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegnél a 300 mg és 900 mg közötti dózistartományban.

Eloszlás

magas lipofilitása miatt a rifabutin nagy eloszlási és intracelluláris szöveti felvételi hajlandóságot mutat. Intravénás adagolást követően öt HIV-pozitív betegnél a látszólagos egyensúlyi megoszlási térfogat (9, 3 6, 5 l/ttkg) becsült értéke körülbelül 15-ször haladta meg a test teljes vizét. Mind patkányban, mind emberben lényegesen magasabb intracelluláris szövetszinteket figyeltek meg, mint a plazmában. A 12 óra elteltével kapott tüdő-plazma koncentráció arány körülbelül 6, 5 volt négy műtéti betegnél, akik orális adagot kaptak. A rifabutin átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú mélyponti szintjei (Cp,minss; 24 órával az adagolás után) 50 és 65 ng/mL között mozogtak HIV-pozitív betegeknél és egészséges felnőtt önkénteseknél. A gyógyszer körülbelül 85%-a koncentráció-független módon kötődik a plazmafehérjékhez 0,05-1 ~ g/mL koncentrációtartományban. Úgy tűnik, hogy a vese-vagy májműködési zavar nem befolyásolja a kötődést. A rifabutin lassan eliminálódott a plazmából hét egészséges felnőtt önkéntesben, feltehetően a disztribúció korlátozott eliminációja miatt, átlagos terminális felezési ideje 45 (17) óra (tartomány: 16-69 óra) volt. Bár a rifabutin szisztémás szintje többszöri adagolást követően 38%-kal csökkent, terminális felezési ideje változatlan maradt.

metabolizmus

az öt azonosított metabolit közül a 25-o-dezacetil és a 31-hidroxi a domináns, és plazma metabolitot mutatnak:szülő terület alatt a görbe aránya 0,10, illetve 0,07, ill. Az előbbi aktivitása megegyezik az anyavegyülettel, és akár 10% – kal járul hozzá a teljes antimikrobiális aktivitáshoz.

kiválasztás

egy három egészséges felnőtt önkéntesen 14C-vel jelölt rifabutinnal végzett tömegegyensúly-vizsgálat azt mutatta, hogy az orális adag 53% – a választódott ki a vizelettel, elsősorban metabolitok formájában. A dózis körülbelül 30% – a ürül a székletben. Egészséges felnőtt önkéntesekben az átlagos szisztémás clearance (CLs/F) egyszeri orális adag után 0, 69 (0, 32) L/óra/ttkg volt (tartomány: 0, 46-1, 34 L/óra / ttkg). 5% – kal járulnak hozzá a CLs/F-hez.

farmakokinetika speciális populációkban

geriátriai

egészséges önkéntesekhez képest a MIKOBUTIN egyensúlyi kinetikája idős betegeknél változóbb (>70 év).

gyermekgyógyászati

a MIKOBUTIN farmakokinetikáját nem vizsgálták 18 év alatti személyeknél.

vesekárosodás

a rifabutin (300 mg) diszpozícióját 18, különböző fokú vesefunkciójú betegen vizsgálták. A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) körülbelül 71% – kal nőtt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30 mL/perc alatt), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiknél a kreatinin-clearance (CR ) 61-74 mL/perc között volt. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (Crcl 30-61 mL/perc között) az AUC körülbelül 41% – kal nőtt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a rifabutinnal összefüggő nemkívánatos eseményeket. Toxicitás gyanúja esetén a rifabutin adagjának csökkentése javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a Crcl <30 mL/perc.

májkárosodás

az enyhe májkárosodás nem igényel dózismódosítást. A rifabutin farmakokinetikája közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismert.

malabszorpció HIV-fertőzött betegeknél

a gyomor pH-jának a progresszív HIV-betegség miatt bekövetkező változásai összefüggésbe hozhatók néhány HIV-pozitív betegeknél alkalmazott gyógyszer felszívódási zavarával (például rifampin, izoniazid). A különböző betegség súlyosságú AIDS-betegek gyógyszerszérumkoncentrációi (a CD4 + szám alapján) arra utalnak, hogy a rifabutin felszívódását nem befolyásolja a progresszív HIV-betegség.

Gyógyszerkölcsönhatások

(Lásd még Gyógyszerkölcsönhatások)

a rifabutin ismételt adagolása összefüggésbe hozható a CYP3A alcsalád máj metabolikus enzimjeinek indukciójával. A rifabutin domináns metabolitja (25-dezacetil rifabutin: LM565) szintén hozzájárulhat ehhez a hatáshoz. A rifabutin által kiváltott metabolikus indukció valószínűleg csökkenti az egyidejűleg alkalmazott, elsősorban a CYP3A enzimek által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. Hasonlóan a CYP3A aktivitást kompetitíven gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása növelheti a rifabutin plazmakoncentrációját.

klinikai vizsgálatok

két randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálat (023-as és 027-es vizsgálat) a MIKOBUTINT (300 mg/nap) placebóval hasonlította össze CDC által meghatározott AIDS-ben és CD4-sejtszámban szenvedő betegeknél, akik 200 db/ml-t számláltak. Ezek a vizsgálatok 2/90-ről 2/92-re növelték a betegeket. A 023-as vizsgálatba 590 beteget vontak be, akiknek a CD4-sejtszámának mediánja a vizsgálatba való belépéskor 42 sejt/61 volt (átlag 61). A 027-es számú vizsgálatba 556 olyan beteget vontak be, akiknél a CD4-sejtszám mediánértéke 40 sejt/6CL volt a vizsgálatba való belépéskor (átlag 58).

A végpontok a következőket tartalmazták:

1. MAC bakterémia, amely legalább egy vérkultúra pozitív a Mycobacterium avium complex (MAC) baktériumokra.
2. klinikailag szignifikáns disszeminált MAC-betegség, amelyet MAC bakterémiának neveznek, súlyos MAC-fertőzés jeleivel vagy tüneteivel együtt, beleértve az alábbiak közül egyet vagy többet: láz, éjszakai izzadás, borzongás, fogyás, súlyosbodó vérszegénység és/vagy emelkedett alkalikus foszfatáz.
3. túlélés.

MAC Bacteremia

A MIKOBUTINT kapó résztvevők egyharmada-fele akkora valószínűséggel alakultak ki MAC bacteremia, mint a placebót kapó résztvevők. Ezek az eredmények statisztikailag szignifikánsak voltak (023.vizsgálat: p<0, 001; 027. vizsgálat: p = 0, 002).

a 023-as vizsgálatban a MAC bacteremia egyéves kumulatív incidenciája a kezelési szándék alapján 9% volt a MIKOBUTINRA randomizált betegeknél és 22% a placebóra randomizált betegeknél. A 027-es vizsgálatban ezek az arányok 13%, illetve 28% voltak a MIKOBUTINT kapó betegeknél, illetve a placebót kapóknál.

a MAC bakterémia legtöbb esete (ezekben a vizsgálatokban körülbelül 90%) azoknál a résztvevőknél fordult elő, akiknek CD4-száma a vizsgálatba való belépéskor 100 sejt/6CL volt. A Mac bacteremia kialakulásakor a medián és az átlagos CD4-szám sorrendben 13 sejt/6L, illetve 24 sejt/XNUMX / XNUMX sejt / XNUMX / XNUMX sejt / XNUMX sejt / XNUMX volt. Ezek a vizsgálatok nem vizsgálták a MAC profilaxis megkezdésének optimális idejét.

klinikailag szignifikáns disszeminált MAC betegség

a bacteremia incidenciájának csökkenésével összefüggésben a MIKOBUTINT szedő betegeknél a disszeminált MAC betegség jelei és tünetei csökkentek, beleértve a lázat, az éjszakai izzadást, a testsúlycsökkenést, a fáradtságot, a hasi fájdalmat, az anaemiát és a májműködési zavarokat.

túlélés

az egyéves túlélési arány a 023-as vizsgálatban 77% volt a MIKOBUTINT kapó csoportban és 77% a placebo csoportban. A 027-es vizsgálatban az egyéves túlélési arány 77% volt a MIKOBUTINT kapó csoportban és 70% a placebo csoportban.

ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak.

mikrobiológia

hatásmechanizmus

a Rifabutin gátolja a DNS-függő RNS-polimerázt az Escherichia coli és Bacillus subtilis érzékeny törzseiben, de emlős sejtekben nem. Az E. coli rezisztens törzseiben a rifabutin, mint a rifampin, nem gátolta ezt az enzimet. Nem ismert, hogy a rifabutin gátolja-e a DNS-függő RNS-polimerázt a Mycobacterium avium-ban vagy az M-et tartalmazó M. intracellulare-ban. avium komplex (MAC).

érzékenységi vizsgálat

az érzékenységi teszt értelmezési kritériumaival és a kapcsolódó vizsgálati módszerekkel és az FDA által elismert minőség-ellenőrzési szabványokkal kapcsolatos konkrét információkért lásd: https://www.fda.gov/STIC.

In Vitro vizsgálatok

a Rifabutin in vitro aktivitást mutatott mind a HIV-pozitív, mind a HIV-negatív emberekből izolált M. avium komplex (MAC) organizmusokkal szemben. Míg a génszonda technikák alkalmazhatók e két organizmus azonosítására, sok jelentett tanulmány nem tett különbséget e két faj között. A MAC-fertőzött, HIV-pozitív emberek izolátumainak túlnyomó többsége M. avium, míg a HIV-negatív embereknél a MAC-izolátumok körülbelül 40% – a M. intracellulare.

különböző in vitro módszereket alkalmaztak táptalaj vagy szilárd táptalaj alkalmazásával, poliszorbát 80-mal vagy anélkül (Tween 80), a rifabutin MIC értékek meghatározására Mycobacterium fajok esetében. Általában a húslevesben meghatározott MIC értékek többszörösen alacsonyabbak, mint a szilárd közeget alkalmazó módszerekkel megfigyeltek. A Tween 80 hasznosítása ezekben a vizsgálatokban kimutatták, hogy tovább csökkenti a MIC értékeket.

a mic értékek azonban lényegesen magasabbak voltak a tojás alapú, mint az agar alapú szilárd táptalajok esetében.

a Rifabutin aktivitását 211 HIV-pozitív emberből származó MAC izolátummal szemben vizsgálták in vitro radiometrikus táptalaj és agar hígítási módszer alkalmazásával. Az eredmények azt mutatták, hogy ezen izolátumok 78% – ának, illetve 82% – ának mic99 értéke 0,25, illetve 1,0, 0, g/mL volt, ha ezt a két módszert értékelték. Kimutatták, hogy a rifabutin aktív a fagocitizált, M. avium komplex ellen is egér makrofág sejttenyészet modell.

a Rifabutin in vitro aktivitást mutat a Mycobacterium tuberculosis számos törzse ellen. Az egyik vizsgálatban, a radiometrikus húsleves módszer alkalmazásával, az Egyesült Államokból, illetve Tajvanról vizsgált 17, illetve 20 rifampin-naiv klinikai izolátum mindegyike érzékenynek bizonyult a 0,125 ~ g/mL rifabutin-koncentrációra.

a rifampin és a rifabutin közötti keresztrezisztencia gyakran megfigyelhető M. tuberculosis és M. avium komplex izolátumok esetén. A rifampinnal szemben rezisztens M. tuberculosis izolátumok valószínűleg rezisztensek a rifabutinnal szemben. A Rifampicin és a rifabutin MIC99 értékeket az M. avium komplex 523 izolátumával szemben agar hígítási módszerrel határoztuk meg (Heifets, Leonid B. és Iseman, Michael D. a mycobacteriumok Ansamicinnel szembeni in vitro érzékenységének meghatározása. Az vagyok. Respir Tiszteletes. Dis. 1985; 132(3):710–711).

1. táblázat az M érzékenysége. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

a rifabutin in vitro mic99 értéke 0,5 USD/mL, agar hígítási módszerrel meghatározva az M. kansasii, M. gordonae és M. marinum esetében; ezen eredmények klinikai jelentősége azonban nem ismert.

állatkísérletes toxikológia

egerekben, patkányokban és majmokban a javasolt napi humán dózis 0, 5-szeresének, 1-szeresének és 3-szorosának alkalmazásakor májkárosodást (emelkedett bilirubin-és májsúly) észleltek. Testicularis atrophia páviánoknál a testfelület-összehasonlítások alapján az ajánlott humán dózis 2-szeresénél, patkányoknál pedig a testfelület-összehasonlítások alapján az ajánlott emberi napi adag 6-szorosánál jelentkezett.