patofiziológia

a Nelson-szindróma potenciálisan életveszélyes állapot, amely akkor fordul elő, amikor egy adrenokortikotróf hormon (ACTH) szekretáló tumor alakul ki a terápiás teljes bilaterális adrenalectomia (TBA) után Cushing-kór. Először 1958-ban írták le, 24 évvel a TBA után alakulhat ki, de az átlag 15 év.Amikor az első eseteket leírták, a halálozási arány 12% volt, de ez javult a korábbi diagnózissal és a jobb kezeléssel.

A Cushing-kór az ACTH-t szekretáló hipofízis adenoma neve, amelyet kortikotrofinómának is neveznek. Az ilyen betegeknél magas a kortizolszint, amely elnyomja a kortikotrofin-felszabadító hormon (CRH) termelését a hipotalamusz paraventrikuláris magjából. A hypothalamo-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely normális kortizol visszacsatolási mechanizmusa így zavart, a cirkadián ritmus elvesztésével és a túlzott kortizoltermeléssel. A Cushing-kórt gyógyító transz-sphenoidális műtéttel (TSS) kezelik.Ha azonban ez nem lehetséges (például ha a kortikotrofinoma nem észlelhető, műtéti úton nem észlelhető, vagy ha a korábbi TSS után megismétlődött), akkor az adrenalectomia egy lehetőség. A TBA általában gyógyító hatású, a kortizolszint gyorsan visszatér a normális szintre a műtét után, de alkalmazását korlátozza a Nelson-szindróma kialakulásának lehetősége.

a Nelson-szindróma patofiziológiája és a kialakulásához vezető tényezők kevéssé ismertek. Korábban azt javasolták, hogy a negatív visszacsatolás felszabadulása miatt alakul ki, amely egyébként elnyomná a magas kortizolszintet, ami viszont a CRH termelésének helyreállításához vezet a hipotalamusz stimulálja a kortikotróf neopláziát. Bár ezt állatkísérletekben látták, az emberi bizonyítékok hiányoznak. Szintén nem minden beteg poszt-TBA tovább fejleszteni Nelson-szindróma, és a legtöbb, akik megfelelő exogén szteroid helyettesítő terápia. A Nelson-szindróma és a Cushing-kór kortikotrofinómái szövettanilag és molekulárisan hasonlóak, és úgy tűnik, hogy a Cushing-kórban szenvedő betegeknél, akiknél a kortikotrofinoma agresszívebb altípusai vannak, nagyobb valószínűséggel alakul ki Nelson-szindróma; a Nelson-daganatok általában invazívabbak és nagyobb valószínűséggel makroadenomák, mint a Cushing-kórban.

a Nelson-szindróma jelei és tünetei a megnövekedett ACTH hatásokból és a tumor környező struktúrákra gyakorolt nyomásából származnak, gátolva más hipofízis hormonok felszabadulását.

Epidemiológia

a Nelson-szindróma ritka. Az epidemiológiai adatok ritkák, de a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az incidencia csökken, és hogy a modern kezelések segítenek csökkenteni a morbiditást és a mortalitást, beleértve a nagy felbontású MRI és érzékenyebb ACTH mérések alkalmazását a betegek TSS utáni monitorozására.Még a korai sorozatban is, az agyalapi mirigy adenomában szenvedő betegek 20-40% – ánál, akiknél bilaterális adrenalectomia volt, Nelson-szindróma alakult ki. A későbbi vizsgálatok jelentett aránya 8-29% között változik.

kockázati tényezők

• az ACTH gyors emelkedése a TSS után; úgy gondolják, hogy az adrenalectomia után egy évvel magas ACTH szint előrejelzi a kortikotróf tumor progresszióját.
• a Cushing-kór hosszabb időtartama az adrenalectomia előtt.
• fiatalabb kor; a gyermekek különösen magas kockázatnak vannak kitéve.
• a TSS előtti nagy dózisú dexametazon teszttel kimutatott kortizol-szuppresszió hiánya prediktív lehet A későbbi Nelson-szindrómára.

az adrenalectomia előtt megemelkedett vizelet kortizolszint nem jelzi előre a Nelson-szindróma kialakulását. A TBA utáni elégtelen exogén szteroid szintén nem tekinthető kockázati tényezőnek.

bemutatás

előzmények – korai bemutatás

• a hiperpigmentáció az emberek akár 42% – ánál is előfordul, még akkor is, ha korán diagnosztizálják, az ACTH melanocitákra gyakorolt hatása miatt.
• a látótér-hibák 10-57% – ban fordulnak elő, ezért érdeklődni kell. Lehet, hogy túl alattomosak ahhoz, hogy észrevegyék őket, és hivatalos tesztelésre lehet szükség.

előzmények – késői megjelenés

• a fejfájás gyakori a hipofízis tumoroknál, és valószínűleg a diafragma sellae nyújtásának eredménye. A megnövekedett intrakraniális nyomás jellemzői későn jelentkeznek, és nem gyakoriak, mivel elég nagy daganatra van szükségük ahhoz, hogy akadályozzák a cerebrospinális folyadék (CSF) áramlását.
• hipopituitarizmus akkor fordul elő, amikor a hipotalamusz-hipofízis portális rendszer megszakad, vagy a normál hipofízis szövetet a daganat elpusztítja:
  • lehet részleges, nem pedig teljes. Az elülső hipofízis gyakrabban érintett, mint a hátsó hipofízis.
  • gyakran a hormonhiány hiányos.
  • gyermekeknél és serdülőknél megfigyelhető a növekedés és a pubertás kora. A Cushing-szindróma gyakran lassítja a gyermekek növekedését, de a műtétnek vissza kell térnie. Ha nem, vizsgálat szükséges.
  • minden betegnél a (diabetes insipidus okozta) polyuria és polydypsia, hypothyreosis és galactorrhoea tüneteit kell vizsgálni.
  • nőknél az amenorrhoea lehet az agyalapi mirigy betegség első jele. A Galactorrhoea nem gyakori férfiaknál, de a hyperprolactinaemia az erectilis dysfunctio egyik oka.
• Herefájdalom. Az embriogenezis során a mellékvesekéreg sejtjei vándorolhatnak a gonadális leszármazási vonal mentén, sőt a herék hilumában is elkülönülhetnek, mellékvese pihenőszövetet termelve. Nelson-szindrómában ez a mellékvese pihenőszövet stimulálódhat, és ha a herékben van, herefájdalmat és oligospermiát okozhat. Ritkán a mellékvese pihenőszövet elegendő kortizolt képes előállítani a normál szint eléréséhez, vagy akár a Cushing-szindróma megismétlődését is okozhatja.
• a tumor diplopiát és koponyaideg-elváltozásokat is okozhat az oculomotoros, trochleáris és abducens idegek, valamint a trigeminális szemészeti ág bevonásával. A vizuális tünetek vagy jelek attól függnek, hogy a daganat hol nyomódik.

vizsgálat

• gyermekeknél és serdülőknél, vegye figyelembe a magasságot és a súlyt.
• a hiperpigmentáció általában nyilvánvaló. A linea nigra gyakran nyilvánvaló. Ez egy sötét vonal a pubistól a köldökig. A hegek és az areolák pigmentáltak, és az Addison-kórhoz hasonlóan a pigmentáció a kezek ráncaiban is markánsabb. Néhány betegnél hiperpigmentáció alakul ki kétoldalú adrenalectomia után, de nem alakul ki teljes Nelson-szindróma.
• serdülőknél a késleltetett pubertás jellemzői lehetnek.
• ellenőrizze a szemmozgásokat, mivel a külső szemizmok érintettek lesznek, ha a III, IV vagy VI agyidegek érintettek. A trigeminus ideg szemészeti felosztásának károsodása rontja a homlok feletti érzést, esetleg a szaruhártya reflexét.
• ellenőrizze a fundi-t, beleértve a papilloedema keresését is.

vizsgálatok

a Nelson-szindróma diagnózisa az ACTH szintjének emelésétől függ megnagyobbodó hipofízis tumor jelenlétében a TBA után. Az, hogy a hiperpigmentációnak jelen kell lennie-e vagy sem, ellentmondásos.

• az ACTH nagyon jelentősen megemelkedik. A határérték ellentmondásos, de a >500 ng/L plusz az ACTH progresszív emelkedését javasolták. Az ACTH-t a szokásos szteroid adagolás előtt reggel 8 órakor kell mérni. Egy tanulmány megállapította, hogy a plazma ACTH-koncentrációja 154 pmol/L felett csak a Nelson-szindrómában szenvedő betegeknél fordult elő. A CRH-ra adott ACTH válasz szintén fokozódik, de ez nem szükséges a diagnózishoz.
• MRI vagy CT a bővülő agyalapi mirigy tömegének azonosítására, összehasonlítva a TBA műtét előtti letapogatással. Az MRI hasznos mind a mikroadenoma progressziójának kimutatására, mind monitorozására. Tapasztalat szükséges azonban az értelmezésben, amely jelenleg még szubjektív.
• a tiroxin szintje alacsony lehet, és a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) szintén alacsony.
• a gonadotropinok és a nemi hormonok alacsonyak lehetnek. Gyermekeknél meg kell mérni a növekedési hormont.
• a prolaktinszint emelkedhet, de nem olyan magas, mint egy prolaktint termelő tumorban.
• a vizuális mezőkhöz formális perimetria szükséges.

differenciáldiagnózis

• mellékvese hypoplasia.
• mellékvese elégtelenség.
• veleszületett mellékvese hiperplázia.
• Craniopharyngioma.
• Cushing-szindróma, beleértve az exogén glükokortikoid terápiát.
• hipopituitarizmus.
• a bőr pigmentációjának egyéb okai – például a sárgaság (a sclerae-t is érinti) és a haemochromatosis (inkább bronz színű, hepatomegáliával és esetleg splenomegáliával társulhat).

kezelés

a hipofízis tumor TSS reszekciójának kell lennie az első vonalbeli kezelésnek, különösen akkor, ha az optikai készülék összenyomódik. A jelentett sikerességi arány 10-70% között változik; annál sikeresebb, minél kisebb a daganat a műtét idején. A teljes halálozás 5%. A morbiditás magas: 69% – ban panhypopituitarizmus alakul ki; 5% – uk agyi idegbénulást szerez; 15% – uknál CSF szivárgás van; 8% – uknál agyhártyagyulladás alakul ki. Ha az eltávolítás nem teljes, vagy ha invázió van, a kiegészítő besugárzás csökkenti a kiújulás sebességét és javítja a prognózist. Az agyalapi mirigy működésének hosszú távú értékelése szükség esetén hormonpótló terápiával szükséges. A vérnyomást szintén ellenőrizni kell.

a sugárkezelés lehet az előnyben részesített lehetőség egy progressziót mutató invazív adenoma esetén. Frakcionált külső sugárterápia vagy sztereotaktikus sugársebészet alkalmazható a tumor méretétől és helyétől függően. A Modern technikák nagy teljesítményű lineáris gyorsítókkal kevesebb sugárzási szórást okoznak, így kevesebb járulékos kárt okoznak. A sugárterápia súlyos, hosszú távú problémákkal jár, beleértve a tanulási és memóriazavarokat, a látáskárosodást és a másodlagos daganatok kockázatát.

a sztereotaktikus sugársebészetet gamma késes műtét formájában értékelő tanulmányok ellentmondásosak voltak, szerepe még nem egyértelmű.A kezelés fotonok (röntgensugarak) helyett fókuszált protonokat használ, és néhány betegnél gyógyulást eredményezett, akiknél a műtét sikertelen volt.A panhypopituitarizmus és a koponyaideg-palsiák elismert szövődmények.

az orvosi terápiák általában nem bizonyultak hatékonynak. Az esettanulmányok azonban kimutatták, hogy a kabergolin (dopamin receptor antagonista) sikeresen indukálja a remissziót Nelson-szindrómában az ACTH szint csökkenésével és a mikroadenoma vagy a makroadenoma feloldódásával.További vizsgálatokra van szükség.

a temozolomid alkilezőszer, amelyet malignus melanoma és primer agydaganatok kezelésére használnak. Egy tanulmány arról számolt be, hogy a temozolomid sikeresen alkalmazható Nelson-szindrómában a műtét és a gamma-kés radiosebészeti kezelés sikertelensége után.Elméleti okai vannak annak, hogy az oktreotid (parenterálisan alkalmazott szomatosztatin analóg), a glitazonok és a nátrium-valproát hatásosak lehetnek az ACTH szekréció csökkentésében, de hatásosságukra nincs humán bizonyíték.

prognózis

a prognózis jó, feltéve, hogy korai felismerés van. Fontos a sebészek és a radioterapeuták közötti koordináció. A posztoperatív utógondozás, megfelelő hosszú távú monitorozással és hormonpótlással létfontosságú. A vérnyomást szintén ellenőrizni kell.

megelőzés

• a bilaterális adrenalectomia elfogadható kockázatot hordoz, de a nyomon követésnek tartalmaznia kell a Nelson-szindróma tudatosságát. Az ACTH-szint és a hipofízis MRI monitorozása javasolt a műtét után 3-6 hónappal, majd azt követően rendszeresen.
• a bilaterális adrenalectomia utáni rutin hipofízis besugárzás a kockázatok miatt már nem ajánlott.A neoadjuváns sugárterápia azonban késleltetheti és esetleg megelőzheti a Nelson-szindrómát azoknál a betegeknél, akiknél az adrenalectomia idején maradék hipofízis tumor volt, bár a radiosebészet biztonságosabb alternatívává válhat.

a számítógéppel támogatott 3D MRI Térfogatmérési technológia fejlesztése pontosabb és objektívebb monitorozást ígér a betegek számára, hogy a Nelson-szindróma a lehető leghamarabb diagnosztizálható legyen. Sejtalapú in vitro vizsgálatokra van szükség, amelyek különböző neuroreceptor funkciókat vizsgálnak, annak tisztázására, hogy a betegek melyik alcsoportjában alakul ki a legvalószínűbb Nelson-szindróma, és hogy segítsék új orvosi terápiák kidolgozását erre a ritka, de összetett és kevéssé ismert állapotra.