van-e ennek a betegnek ochronosis?

az Alkaptonurikus ochronosis a felgyülemlett homogentizinsav szisztémás megnyilvánulása egy ritka autoszomális recesszív rendellenesség következtében, amely magában foglalja a fenilalanin és tirozin fumaráttá és acetoacetáttá történő metabolizmusát. A hiba a 3Q2 kromoszómára leképezett funkciómutáció elvesztése, ami a homogentizátum 1,2-dioxigenáz enzim hiányához vezet.

Ez a köztes homogentizinsav abnormális felhalmozódásához vezet a szervezetben, és ennek a terméknek a vizelettel történő fokozott kiválasztódásához vezet. Az ehhez az állapothoz kapcsolódó ízületi gyulladást ochronosisnak nevezik, mivel a pigment sötét színe lerakódik a porcban, amely hasonlít a növényi okrára.

kezdeti tünetek

a kezdeti tünetek, amelyek már csecsemőkorban is előfordulhatnak, magukban foglalják a vizelet jellegzetes fekete elszíneződését a homogentizinsav oxidációja miatt, amely a vizelet állása után következik be.

a szisztémás szövődmények gyakran nyilvánvalóak az élet harmadik-negyedik évtizedében, a szelektív okkronotikus pigmentlerakódás miatt a kötőszövetekben. A reumatológiai betegséget okozó szövettípusok közé tartozik a hyaline cartilege, az inak, a szalagok és az izmok.

hátfájás

A hátfájás gyakran a szisztémás részvétel első jele. Gyakran úgy írják le, mint egy tompa, fájó fájdalom merevséggel. Ez már 20-30 éves korban előfordulhat. Hirtelen, súlyos éles fájdalom is lehet a kezdeti tünet, bár sokkal ritkábban fordul elő a megrepedt nucleus pulposus miatt.

a testtartást befolyásolhatja a mellkasi kyphosis okozta lerakódás. A lumbális lordosis elvesztése, a gerinc mobilitásának csökkenése és a teljes magasság elvesztése fordulhat elő. A nyaki gerinc és a pubic symphysis ízületek is érintettek lehetnek. A Sacroiliac és apophysealis ízületek nem érintettek.

Schober tesztje gyakran pozitív, ami tükrözi az ágyéki mobilitás elvesztését. A jelentős reggeli merevség nem része a prezentációnak. A mellkasi expanzió és a légzési funkció károsodhat. Osteoporosis és osteopenia gyakran megtalálható ebben a populációban, valamint a törések.

Ochronotic arthropathia

az Ochronotic arthropathia a régóta fennálló alkaptonuria megnyilvánulása. A perifériás ízületi gyulladás helyszínei követik a hátfájást, és elsősorban nagy ízületeket tartalmaznak, gyakran megtakarítva a kis ízületeket. A kezdeti ízületi tünetek közé tartozik a fájdalom, a merevség és a korlátozott mozgástartomány, előnyben részesítve a hajlított helyzetet. A tünetek lehetnek akut, ízületi folyadékgyülem, synovitis vagy alattomos, fájdalom a súlyterhelés.

a fizikai vizsgálat eredményei közé tartozik a crepitance, a mozgástartomány elvesztése, a synovitis és a közös vonal érzékenysége. Minimális provokáció esetén ízületi és bursalis effúziók, valamint ínszalag könnyek fordulhatnak elő.

kalcium-pirofoszfát lerakódási betegség

a kalcium-pirofoszfát lerakódási betegség gyakran együtt jár az ochronotikus ízületi gyulladással.

a pigmentlerakódás Egyéb helyei

a lerakódás gyakori, nem artikuláris helyei a következők: hyaline porc a légutakban (beleértve az orr -, gége -, tracheális és hörgőket), a szív endokardiuma, a szívbillentyűk (az aorta és a mitrális szelepek alapja és anulusa), az artériák falai, a sclera és a bőr.

urogenitális obstrukció fordulhat elő a vese ochronotikus kalkulusaiból, és prosztata kalkulusok alakulhatnak ki. A betegség korai vizuális jelei közé tartozik a fülcsík, a hélix, az antihelix, a concha és az orr ala sötét pigmentációja, valamint a szürkésbarna sclera elszíneződés.

Differenciáldiagnózisok

A Differenciáldiagnózisok a következők:

• Extrinsic ochronosis, egy nem öröklődő betegségfolyamat gyógyszerek miatt, leggyakrabban hidroxikinonnal és rezorcinolt, fenolhiganyt és pikrinsavat tartalmazó termékekkel.

• Osteoarthritis, amelynek hasonló fizikai vizsgálati eredményei, tünetei és radiológiai változásai lehetnek.

• Rheumatoid arthritis akut prezentációk során, bár a kis ízületek gyakran nem érintettek.

• a kalcium-pirofoszfát lerakódási betegség és más kristályos betegség utánozhatja az ochronosist periodikus exacerbációkkal.

• az osteoarthritis egyéb másodlagos okai, például a hemochromatosis.

• A spondylitis ankylopoetica hasonlóan jelentkezik a gerinc mobilitásának elvesztésével, a gerinc és a nagy ízületek károsodásával, de az ochronosis különbözik a sacroiliacalis ízület megkímélésével.

a képalkotás segít a differenciálásban.

milyen teszteket kell elvégezni?

a klinikai diagnózist a korai degeneratív ízületi gyulladás, a bőr abnormális pigmentációja javasolja, amely gyakran magában foglalja a fül és a vizelet feketét.

a diagnózis első lépése a vizelet homogentizinsav kiválasztásának értékelése (Normál < 0, 01 mmol/mmol kreatinin). Ezt kezdetben vizelet szerves savanalízissel lehet azonosítani, nátrium-hidroxid hozzáadásával a vizeletmintához az oxidáció megkönnyítése érdekében. A diagnózist tömegspektrometriával és/vagy gázkromatográfiával lehet megerősíteni a homogentizinsav > 100x normál vizeletben. Egy másik lehetőség a homogentizinsav plazmában történő mérése és mennyiségi meghatározása (normál alanyokban nem kimutatható), de a vizsgálati szabványokat nem állapították meg.

a genetikai értékelés magában foglalja a Hgo mutáció tesztelését (a 3Q kromoszómán) polimeráz láncreakció technikával. A HGO komplementer DNS GenBank csatlakozási száma AF045167, a fehérje szekvencia pedig AA02698.

képalkotás

az MRI, a CT és az ultrahang előrehaladásával és gyakoriságával a korábbi prezentációkat és a részvétel fokozott sokféleségét azonosították. MRI ajánlott korai betegség gyanús tendonopathia, ínszalagos könnyek és az izmok érintettsége.

gerincbetegség

a gerinc röntgenfelvétel az arany standard a hát részvételének értékeléséhez. A többszörös intervertebrális lemezek meszesedése az ochronosis jellemzője. A betegség kezdetben gyakran érinti az ágyéki gerincet. A legkorábbi jellemző a vákuumlemez jelenség, amely az intervertebrális lemezterület szűkülésével jár. A későbbi változások közé tartozik a lemez csontosodása, osteophytosis, a lemezmagasság elvesztése, esetleges összeomlással és a szomszédos csigolyák fúziójával. Az intervertebrális lemez meszesedése segíthet megkülönböztetni ezt a hátbetegség egyéb formáitól.

a spondylosis ankylopoeticában észlelt változások, mint például az intervertebralis ínszalagok meszesedése, syndesmophyták, erosiók és sacroiliitis nem fordulnak elő.

a gerinc MRI-je a lemez prolapsusának több szintjét tárhatja fel, és egyenletesen kiemelkedő alacsony jelet mutathat a T2 súlyozott képalkotáson, összhangban az Általános lemezszárítással.

perifériás ízületi betegség

a röntgenfelvételek az első lépés a perifériás ízületi gyulladás értékelésében. Az eredmények gyakran hasonlítanak az osteoarthritisre. Az eredmények közé tartozik az ízületi szűkület és a subchondralis sclerosis. Különösen az osteophyták ritkábban fordulnak elő, és ez segít megkülönböztetni az osteoarthritist. Az ízületi porc teljes vastagságú eróziója a subchondralis csontig előrehaladott esetekben fordulhat elő. A vállak és a csípő érintettsége súlyosabb, osteochondralis testek láthatók.

a betegség gyakran röntgenfelvételen kíméli a kis ízületeket, megkülönböztetve ezt a rheumatoid arthritistől. Tendinos meszesedés és csontosodás fordulhat elő.

csontok egészsége

csontdenzitometria javasolt, és különös figyelmet kell fordítani arra, hogy az ágyéki meszesedés hamisan növeli a csont ásványi sűrűségét. Előnyös lehet a csípő sűrűségére összpontosítani, vagy további csontdenzitometriát kérni egy végtagról, például a csuklóról.

szervi megnyilvánulások

az echokardiogram és a szív CT/MRI tovább jellemzi a szelephibákat és a koszorúér-meszesedést. Az ultrahangot a vese kalkulusok és a prosztata meszesedések értékelésére használják.

biopszia

biopszia nem szükséges a diagnózishoz. Atípusos esetekben a diagnózisnak megfelelő artroszkópos leletek közé tartozik a generalizált szinoviális hipertrófia, az ízületi porc és a meniszci Barna-Fekete elszíneződése, valamint a generalizált porc degeneráció. A mintákat szövettani vizsgálatra kell küldeni.

hogyan kell kezelni az ochronosisos betegeket?

nem farmakoterápiás kezelés

az ochronoticus arthropathia kezelése hasonló az osteoarthritishez, azzal a céllal, hogy csökkentse a fájdalmat, fenntartsa a mobilitást és minimalizálja a fogyatékosságot. Kezdje nem farmakológiai beavatkozásokkal, amelyek csökkentik az érintett ízületek stresszét. Ez gyakran fizikai, foglalkozási és táplálkozási terápiát igényel. A testmechanika javítását célzó beavatkozásokhoz ajánlott a súlycsökkentés és az érintett ízület hosszan tartó terhelésének elkerülése.

az ortopédiai beavatkozás gyakori, beleértve az artroszkópiát a laza test eltávolítására és a protetikus ízületi pótlásokra. Mindkettő előrehaladott tünetekre javallt, gyakran többszörös ízületi pótlásra lesz szükség. Mind cementált, mind cement nélküli implantátumokat használnak. Az ínszakadások javíthatók.

farmakoterápiás kezelés

a farmakológiai beavatkozások közé tartoznak az analgetikumok és az NSAID-ok. Jelenleg nincs olyan gyógyszer, amely megváltoztatná a betegség progresszióját.

az Osteoporosis és az osteopenia gyakoribb az ochronosisban az általános populációhoz képest, és ezeket gyakran kell értékelni. Tanulmányok kimutatták, hogy ennek a populációnak magasabb a csontforgalma. A biszfoszfonátokkal végzett kezelés korlátozott vizsgálatokban nem bizonyult hatékonynak. A másodlagos okok értékelését és kezelését adott esetben folytatni kell.

a homogentizinsav termelésének csökkentésére szolgáló kezelés korlátozott. Kimutatták, hogy a nitizinon, a 4-hidroxi-fenil-piruvinsav-dioxigenáz inhibitora, az enzim, amely a 4-hidroxi-Nil-piruvinsavat homogentizinsavvá alakítja, jelentősen csökkenti a homogentizinsav vizelettel történő kiválasztását. Az ochronosis hatékonyságát igazoló vizsgálatok nem voltak pozitívak, mivel a mellékhatások kizárták annak alkalmazását. További értékelésre van szükség a hosszú távú adagolás, a hatásosság és a mellékhatások tekintetében, beleértve a szemészeti, bőrgyógyászati és neurológiai hatásokat.

étrendi korlátozásokat, beleértve az alacsony fehérje -, fenilalanin-és tirozint, tanulmányoztak, de egyik sem bizonyult előnyösnek a homogentizinsav-termelés csökkentésében.

mi történik az ochronosisos betegekkel?

epidemiológia és patofiziológia

az alkaptonuria előfordulási gyakorisága olyan gyakori, mint 1:250 000-1:1 000 000 ember, gyakoribb a magas rokonságú területeken. Az állapot egyformán érinti a férfiakat és a nőket. A várható élettartam normális, de a morbiditás jelentős. Autoszomális recesszív öröklődési mintázata van leképezve a 3Q2 kromoszómára. A HGO mutációk nagy spektrumát azonosították, amelyek a betegség kialakulásához vezetnek. Több mint 40 mutációt találtak, amelyek 106 114 allélt tartalmaznak ezen a génen.

a tirozin lebomlási útjának változásai, amelyek végső soron magukban foglalják a fenilalanin szukcinilacetonná történő átalakulását, a harmadik köztitermék pedig a homogentizinsav (a vese és a máj metabolizálja), felelősek az ochronosisért. A fent leírt genetikai mutációk a funkciómutáció elvesztését eredményezhetik az 1,2-es homogentizátum-dioxigenáz hiányával, amely megállítja a lebomlási utat, ami abnormálisan megemelkedett homogentizinsavhoz vezet a szervezetben.

elméletek a patofiziológiáról

nem tisztázott, hogy a homogentizinsav emelkedése pontosan milyen mechanizmussal vezet pigmentképződéshez, szöveti lerakódáshoz és az azt követő betegség ochronosishoz. Az ízületi betegségek patofiziológiájára vonatkozó elméletek a következők:

• A Homogentizinsav kémiai irritáló hatású, vagy megváltoztathatja a szerkezetet és a biokémiai jelátvitelt.

• A Homogentizinsav a benzokinon-acetát melléktermékévé oxidálódik homogentizinsav-polifenol-oxidáz útján. A benzokinon-acetát kötéseket képezhet a kötőszövethez, megváltoztatva a keresztkötést, ezáltal szövetkárosodást okozva.

• A homogentizinsav oxidációja szabad gyökök képződéséhez vezet, amelyek gyulladást okozhatnak.

• A keresztkötéshez szükséges porc enzim, a lizil-hidroxiláz csökkent aktivitását figyelték meg, de szerepe és mechanizmusa nem ismert.

továbbá ismert, hogy a homogentizinsav felhalmozódása fordítottan összefügg a vesefunkcióval, és ez súlyosbító tényező.

a pigment lerakódása

a pigment szövetbe történő lerakódása arthropathiát okoz, elsősorban a nagy ízületeknél, beleértve a térdet, a csípőt és a vállat. Az érintett egyének kis ízületei kóros bizonyítékokkal rendelkeznek a pigment lerakódásáról, de a kezek, csuklók vagy lábak klinikai érintettsége kevésbé gyakori. Mivel az ízületi porcban lerakódás következik be, gyenge, törékeny lesz, eltörhet, töredezhet vagy megrepedhet.

Ezek a darabok beágyazódhatnak a szinoviumba, amely egy nem specifikus gyulladásos szinovitist idéz elő, amelyet krónikus gyulladás, degeneráció és osteoarthritis jellemez. A” szilánkok ” gyakran láthatók a szinoviális mintákon, és a masszív lerakódás fekete hipertrófiás szinoviumot eredményez. Ízületi porc a szinoviális ízületek, beleértve a csípő és a térd válhat fekete és rendkívül törékeny. Az inak és az izmok megvastagodnak, szakadnak és megrepednek az ochronotikus pigment miatt, mind a szövetekben, mind a szomszédos struktúrákban.

mikroszkóposan az ochronosis diagnosztikai jellemzője a szinoviumban az ochronotikus porc “szilánkok” jelenléte. Elektronmikroszkópos vizsgálat során ez a porc membránhoz kötött elektronsűrű ochronotikus pigment granulátumokat tartalmaz a szinoviális béléssejtekben és a makrofágokban. További megállapítások közé tartozik a fibrilláció az ízületi felületen a pigment lerakódása után.

a Pigment affinitással rendelkezik a fibrilláris kollagénekhez, amelyeket mukopoliszacharidok vesznek körül, amint az az ízületek hialinporcában látható. A Pigment a degenerált kötőszövet területein is lerakódik. Lymphocytás infiltrátumok, szinoviális chondrometaplasia, szinoviális béléssejtek hyperplasia, szinoviális polipok láthatók.

gerinc-és csontkárosodás

a gerinc a spondyloarthropathiát okozó lerakódás gyakori helye. Porckorongok felhalmozódnak pigment, és ez gyengíti a környező porc, amely lehetővé teszi a lemez sérv. Az annulus fibrosis és a nucleus pulposus ochronotikussá válik, és a nucleus pulposus elcsontosodhat vagy megrepedhet. A csigolya osteophyte kialakulása gyakori. Az intervertebrális lemezek degenerálódnak, és a szomszédos csigolyatestek ankilózisa fordulhat elő. A lemez magasságának elvesztése gyakori.

az ochronosisban megváltozik a csontanyagcsere, és felgyorsul a csontvesztés. Az 1. típusú kollagén n-telopeptidjeinek vizelettel történő kiválasztása, a reszorpció biomarkere, általában megemelkedik. Ezenkívül az oxidált homogentizinsavból képződött polimer hozzájárulhat a csontmátrix károsodásához, az oszteocita életképességéhez és a kollagén térhálósodásának károsodásához.

egyéb jelentős problémák

a szív érintettsége gyakran előfordul később, 50 éves kor felett, aorta és mitrális szelep lerakódásokkal, ami aorta stenosisát és koszorúér meszesedését okozza. A bőr megnyilvánulásai mind a dermisben, mind a verejtékmirigyekben előfordulnak. Az elszíneződés leggyakoribb helye a fülcsúcs. Globálisan a bőr szürkétől palakékig változik, gyakran hangsúlyosabb a napfénynek kitett területeken és azokon a területeken, ahol verejtékmirigyek vannak jelen. A szemészeti szövődmények közé tartozik a pigment lerakódása a szem külső struktúráiban, beleértve a sclera-t, a szaruhártyát, a kötőhártyát, a tarsális lemezeket és a szemhéjakat. Ez nem vezet jelentős látáskárosodáshoz.

urogenitális traktus hatással lehet a vesekövek, kevésbé gyakori a húgyhólyag kalkulus. A prosztata lerakódása kőképződéssel történik.

az ochronosis okozta hosszú távú fogyatékosság elsősorban a szív-és ízületi etiológiának köszönhető.

farmakológiai megfontolások

jövőbeli kutatásokra van szükség a genetikai terápiában vagy az exogén terápiában a hiányzó enzim, a homogentizinsav-oxidáz pótlására.

hogyan használjuk a team care-t?

speciális konzultációk

a speciális konzultációk magukban foglalhatják: ortopédiai műtét ízületi pótlások, idegsebészet a disc betegség és a lehetséges fúzió, kardiológia, genetika és genetikai tanácsadás, urológia és szemészet

terapeuták

fizikai és foglalkozási terápia erősítése, az egyensúly és a tevékenységek a mindennapi élet támogatása.

vannak-e klinikai gyakorlati irányelvek a döntéshozatal tájékoztatására?

nem.

mi a bizonyíték?

Bayindir, P, Ovali, GY, Pabuscu, Y, Temiz, C, Duruoz, T. “az ágyéki gerinc radiológiai jellemzői Ochronosisban késői szakaszokban”. Clin Rheumatol. vol. 25. 2006. 588-590. o. (Esettanulmány, amely a késői lumbális gerinc leleteit vizsgálja röntgen CT-n és MRI-n ochronosisban szenvedő betegeknél.)

Phornphutkul, C, Introne, WJ, Perry, MB, Bernardinini, I, Murphey, MD, Fitzpatrick, DL. “Az alkaptonuria természettudománya”. N Engl J Med. vol. 347. 2111-21. o. (58 alkaptonuriában szenvedő beteg vizsgálata szervi és ízületi érintettség, tünetek és kezelés értékelésével. Ezenkívül áttekinti a tirozin lebomlási útvonalát és a betegség genetikai alapját.)

Zatkova, A, Chmelikova, A, Polakova, H, Ferakova, E, Kadasi, L. “Gyors kimutatási módszerek öt ALKAPTONURIÁT okozó HGO génmutációra”. Clin Genet. vol. 63. 145-9. o. (Áttekintés a genetikai vizsgálati módszerekről és a mutációkról a magas prevalenciájú populációban.)

Aliberti, G, Pulignano, I, Schiappoli, A, Minisola, S, Romagoli, E, Proietta, M. “csontanyagcsere ochronotikus betegekben”. J Int Med. vol. 254. 296-300.o.

Aliberti, G, Pulignano, I, Pisani, D, március, RM, Del Porto, F, Proietta, M. “biszfoszfonát kezelés ochronotikus osteoporotikus betegeknél”. Clin Rheumatol. vol. 26. 2007. 729-735. o. (Mind a patofiziológia, mind a biszfoszfonát-terápia akadályai ebben a populációban.)

Keller, J, Macaulay, W, Nercessian, O, Jaffi, I. “Az okronózis új fejleményei: az irodalom áttekintése”. Rheumatol Int. vol. 25. 2005. 81-85. o. (A genetika, a patofiziológia és a kezelési lehetőségek alapos áttekintése.)

Gaines, J. “az Alkaptonurikus Ochronosis patológiája”. Hum Pathol. vol. 20. 1989. 40-6. o. (Az ochronosis által érintett összes szervrendszer kóros eredményeinek áttekintése hat eset alapján.)

Jenkins, J. “A kötőszövetet érintő anyagcsere veleszületett hibái”. Reumatológiai Titkok. 2002. 401-409. o. (Az ochronosis ízületi megnyilvánulásainak tömör áttekintése.)

Suwannarat, P, O ‘ Brien, K, Perry, MB, Sebring, N, Bernardini, én, Kaiser-Kupfer, MI. “A nitizinon alkalmazása alkaptonuriában szenvedő betegeknél”. Metabolizmus klinikai és kísérleti. vol. 54. 719-728. o. (Egy kis nyílt vizsgálat, amely a nitizinon biztonságosságát és hatásosságát értékelte 3-4 hónapos időszak alatt. Használható a jövőbeni vizsgálatok alapjául, mivel javulást mutatott a vizelet HGA szintjében és kevés mellékhatásban.)

O ‘ Brien, WM. “Az alkaptonuria, az ochronosis és az ochronotic arthropathia biokémiai, patológiai és klinikai vonatkozásai”. Am J Med.. vol. 34. 1963. 813-9. o. (Az egyik alapvető papírok ochronosis, összehasonlítva 163 esetben ízületi érintettség, tünetek megjelenése, fizikális vizsgálat és röntgen megállapítások.)

Schumacher, RH, Holdsworth, de. “Ochronotic Arthropathia. I. Klinikai Patológiai Vizsgálatok”. Szemináriumok Arthritis és reuma. vol. vol. 6. 1977. 207-245. o. (Hét eset tüneteit és patológiáját áttekintő tanulmány.)