szöveg

ezzel a bejegyzéssel számjelet (#) használnak annak bizonyítéka miatt, hogy a hullámzó izombetegség-2 (RMD2) a caveolin-3-at kódoló gén heterozigóta mutációja okozza (CAV3; 601253) a 3p25 kromoszómán.

az örökletes hullámzó izombetegség egy autoszomális domináns rendellenesség, amelyet a vázizom mechanikusan kiváltott összehúzódása jellemez. Hullámzó izombetegség esetén a mechanikai stimuláció elektromosan csendes izomösszehúzódásokhoz vezet, amelyek átterjednek a szomszédos szálakra, amelyek látható hullámokat okoznak az izom felett. Az RMD általában autoszomális domináns tulajdonságként öröklődik, de autoszomális recesszív öröklődésről is beszámoltak (Kubisch et al., 2005).

A hullámzó izombetegség genetikai heterogenitása

az RMD másik lokusza, az rmd1 (600332), az 1q41 kromoszómára térképez.

a hullámzó izombetegség-2 egyes eseteit korábban a végtag-öv izomdisztrófia egyik formájaként osztályozták (1C típus; LGMD1C). Straub et al. (2018) az LGMD műhelytanulmányozó csoport nevében az LGMD1C-t átsorolta RMD2-re.

Torbergsen (1975) 3 generációban írta le a myotoniát izomhipertrófiával és hiperirritabilitással (férfi-férfi transzmisszióval), és fenntartotta, hogy a rendellenesség különbözik a Thomsen myotonia congenitától (160800). A legsúlyosabban érintett személyeknél szokatlan gördülő izomösszehúzódásokat észleltek. Nem volt világos, hogy Torbergsen (1975) határozott különbséget mutatott-e a Thomsen-kórtól. Azonban, Stephan et al. (1994) egy új, 44 tagú törzskönyvet írt le, amely hasonló rendellenességet különít el autoszomális domináns tulajdonságként. A betegek izomgörcsöket, fájdalmat és merevséget tapasztaltak, különösen a testmozgás során. Az izom gömbölyűsége ütőhangolás után következett be, az izom jellegzetes oldalirányú gördülő mozgása összehúzódás után, majd nyújtás után következett be. Az elektromiográfia kimutatta, hogy a mechanikai stimuláció elektromosan csendes összehúzódásokat váltott ki.

Minetti et al. (1998) 8 beteget írt le 2 különböző családból azzal, amit az autoszomális domináns végtag-öv izomdisztrófia (LGMD1C) egyik formájaként osztályoztak, amely az izomrostokban a caveolin-3 súlyos hiányával társult (akár 95% – os csökkenés). Mindkét családban a kezdeti motoros mérföldkövek normálisak voltak, a betegség kezdete pedig körülbelül 5 éves korban volt. Mindegyiküknek volt borjú hipertrófiája és enyhe vagy közepesen súlyos proximális izomgyengesége, és minden felnőtt beteg pozitív Gowers jelet mutatott. Két beteg 1 család volt több epizód izomgörcsök után fizikai erőfeszítés. A szérum kreatin-kináz szintek 4 – 25-szeresére emelkedtek. Az izombiopsziák rutin szövettani és hisztokémiai vizsgálata csak közepes súlyosságú, nem specifikus myopathiás változásokat tárt fel.

Herrmann et al. (2000) számolt be egy 4 éves lány alsó végtagi izomfájdalom és izomgörcsök és emelkedett szérum kreatin-kináz. A vázizombiopszia dystrophiás változásokat és a caveolin-3 expresszió majdnem teljes elvesztését mutatta.

Vorgerd et al. (2001) sporadikus RMD-ben szenvedő betegről számolt be, aki mutációt hordozott a CAV3 génben (R26Q; 601253.0007). A beteg izombiopsziája csökkent szarkolemmális caveolin-3-at mutatott punctated citoszolos festéssel, összhangban egy instabil fehérje intracelluláris retenciójával. A neuronális nitrogén-monoxid-szintáz (nNOS) expressziója normális volt. Vorgerd et al. (2001) azt javasolta, hogy az NNO-k fokozott induktivitása, amelyet a normál caveolin gátlása okoz, hozzájárulhat az izom hiperexcitabilitásához az RMD-ben.

Figarella-Branger et al. (2003) jelentett egy 71 éves nőt a CAV3 R26Q mutációval, akinek enyhe proximális izomgyengesége volt, scapularis szárny, enyhe borjú hipertrófia és pozitív Gowers jel. Az izombiopszia különböző méretű rostokat, központi elhelyezkedésű magokat, alkalmi nekrotikus és regeneratív rostokat, csökkent dysferlin immunreaktivitást és a caveolin-3 közel hiányát mutatta. Bár ez egy késői előadás volt, a szerzők nem zárhatták ki a feltételezett hiperckémia nagyon lassú, de myopathiás evolúcióját csecsemőkorban. Figarella-Branger et al. (2003) azt javasolta, hogy ennek a betegnek végtag-öv izomdisztrófiája legyen. Hangsúlyozták azokat a heterogén klinikai fenotípusokat, amelyekről beszámoltak ezzel a CAV3 mutációval kapcsolatban.

Kubisch et al. (2005) 2 német sib-ről számolt be, akiknek gyermekkori RMD-je 7 és 13 éves korukra jelentkezett. Mindkét beteg a lábak éjszakai myalgiájáról számolt be, ütőhangszerek által kiváltott gyors izomösszehúzódásokat mutatott, és emelkedett szérum kreatin-kinázszinttel rendelkezett. Egyiknek sem volt szívbetegsége. A genetikai elemzés homozigóta mutációt azonosított a CAV3 génben (601253.0010), jelezve az autoszomális recesszív öröklődést. A nem érintett szülők mindketten heterozigóták voltak a mutációra. Bár a szülőkről nem volt ismert rokonság, mindketten egy dél-németországi kis faluból származtak.

Madrid et al. (2005) jelentett egy apa egy fia RMD megerősítette genetikai elemzés (601253.0015). Mindkét betegnél szokatlan klinikai jellemzők voltak a veleszületett pes equinus deformitás és a korai lábujj járás, amely az ortopédiai műtéti korrekció után megszűnt. Ezenkívül az apának nem progresszív enyhe proximális izomgyengesége volt, a fiú pedig az ütőhangszerek által kiváltott gyors összehúzódásokat mutatott a thenar izmokban, anélkül, hogy más izmok nyilvánvaló hullámzása lett volna. Az apa izombiopsziája ritka atrófiás myofibereket, néhány hipertrófiás rostot, alkalmanként osztott rostokat, megnövekedett központi myonukleusokat és a caveolin-3 immunfestés hiányát mutatta. Az elektronmikroszkópia szarkolemmális papilláris vetületeket mutatott, amelyeket bazális lamina borított, valamint a T-tubulusok proliferációját az osztott rostokban. Madrid et al. (2005) feltételezte, hogy a hipertrófiás myofibers a stressz hatására szétválhatott.

a Ricker et al. (1989) és Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) megtalálta a rendellenesség kapcsolatát a 3p25-tel a d3s1597 jelölőnél, 4,68 lod pontszámmal (theta = 0,05). Betz et al. (2001) a maximális 2 pontos lod-pontszámot 6,95-re határozta meg theta = 0-nál.00 a D3S691 esetében.

a Ricker et al. (1989) és Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) 4 mutációt azonosított a CAV3 génben (lásd pl. 601253.0001 és 601253.0005).

2 rmd2-es család érintett tagjaiban, akiknél LGMD1C-t diagnosztizáltak, Minetti et al. (1998) heterozigóta mutációkat azonosított a CAV3 génben (601253.0001 és 601253.0002).

a 2 82 betegek izomsorvadás szűrni mutációk a CAV3 gén, McNally et al. (1998) mutációkat talált a CAV3 génben. Egy beteg homozigóta volt a G56S szubsztitúció szempontjából (601253,0003). Ez a beteg volt az egyetlen érintett családtagja, akinek proximális izomgyengesége volt az első évtizedben. Ezt a változatot később ismeretlen jelentőségű változatként sorolták át. Egy beteg heterozigóta volt a C72W szubsztitúció szempontjából (601253,0004). Ennek a betegnek progresszív proximális izomgyengesége volt az első évtizedben, de a második évtized közepén ambuláns maradt. Az anya és a 2 sib azonos missense változást mutatott, de nem voltak izomdisztrófia tünetei, ami arra utal, hogy egyetlen abnormális allél nem elegendő a fenotípus kialakulásához, és hogy a valószínű öröklés autoszomális recesszív. A szerzők nem tudták meghatározni a proband második alléljának természetét. McNally (1998) gyanította, hogy a fenotípus vagy funkcióvesztés, vagy domináns-negatív mutációk eredménye; kételkedett abban, hogy a haploinsufficiency a betegséghez vezet. A család elveszett a nyomon követés során.

61 LGMD-vel diagnosztizált Brazil beteg között, de Paula et al. (2001) 2 heterozigóta g56s mutációval rendelkező beteget azonosított. Mindkét betegnél felnőttkorban jelentkezett, borjú hypertrophia, emelkedett kreatinin kinázszint és járási nehézség. Mindkét beteg izomfehérje-analízise normális volt. 200 normál Brazil kromoszóma szűrése heterozigozitást mutatott a G56S változás szempontjából 4 alanyban, C72W változás pedig 1 alanyban. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a G56S és C72W változások ritka polimorfizmusok, és nem okoznak abnormális fenotípust, ha csak egy allélban vannak jelen. Megjegyezték annak lehetőségét, hogy a variánsok recesszív mutációként működhetnek, vagy kölcsönhatásba léphetnek a dystrophiás folyamatban részt vevő más génekkel.

egy kolumbiai és egy olasz beteg súlyos hullámzó izombetegségben, Kubisch et al. (2003) 2 különböző homozigóta mutációt azonosított a CAV3 génben (601253.0009 és 601253.0010). Az egyik betegnek 3 éves kora óta izommerevsége volt a lábában, az Achilles-ín kontraktúrái járási zavarokhoz vezettek,a másik betegnek lassan progresszív izomgyengesége volt a korai felnőttkorban. Mindkét betegnél emelkedett kreatinin-kinázszint, hipertrófiás vázizmok és általános gyors izomösszehúzódások voltak. Az izombiopsziák a caveolin-3 expresszió szinte teljes elvesztését és a diszferlin csökkenését mutatták (603009). Egyik betegnek sem volt családtagja további vizsgálat céljából. Kubisch et al. (2003) megjegyezte, hogy a betegek klinikailag súlyosabban érintettek, mint a heterozigóta mutációkkal rendelkezők.

az érintett tagja 5 család RMD2, beleértve az első leírt RMD család által jelentett Torbergsen (1975), Betz et al. (2001) heterozigóta mutációkat azonosított a CAV3 génben (lásd például 601253.0005-601253.0007).

Sunada et al. (2001) generált transzgenikus egerek, amelyek expresszálják a pro105-to-leu mutáns caveolin-3-at (P105L; 601253.0001). Az egerek súlyos myopathiát mutattak, amelyet a caveolin-3 hiánya kísért a sarcolemmában, ami a mutáns caveolin-3 domináns-negatív hatására utal.