Palbociclib – rezisztencia

a palbociclib FDA-és EMA-jóváhagyása a klinikai vizsgálatok progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó eredményeitől függ. Bár az adatok ígéretesnek bizonyultak (egy tanulmány p-értékei nagyon közel álltak a szignifikancia küszöbéhez, amely további klinikai vizsgálatokat követően képesnek kell lennie statisztikai szignifikancia igazolására), jelenleg még mindig nincs bizonyított jelentős javulás a teljes túlélésben (OS) a palbociclib szedésében. Például a PALOMA-2 vizsgálatban a palbociclibbel és letrozollal kezelt betegek több mint 70% – a 40 hónappal előrehaladt. Ez végül akadályozta a gyógyszer általános felvételét világszerte, mivel az egészségügyi gazdasági elemzések nem találták a palbociclib-et költséghatékony gyógyszernek.

De novo resistanceEdit

A kutatások azt találták, hogy a De novo rezisztencia a palbociclib ellen számos célpontot von maga után mind a cdk4 / 6-RB útvonal előtt, mind utána. Tanulmányok kimutatták, hogy az e2f2 transzkripciós faktor túlzott expressziója képes elősegíteni a CDK4/6 gátlással szembeni rezisztenciát, nem csupán az Rb elvesztése önmagában (a CDK4/6 közvetlen downstream célpontja). Azt is megjegyezték, hogy a palbociclib kevésbé hatékony azoknál a betegeknél, akiknek emlőrákos sejtjei túlexpresszálják a ciklin E1 vagy E2-t, valamint a Brk-t (emlődaganattal kapcsolatos kináz). A Brk egy intracelluláris kináz, amely az emlőrákok 60% – ában túlexpresszálódik, és amelynek amplifikációja a P88 fehérje Y27 foszforilációjának fokozódásához vezet, valamint növeli a ciklin D és CDK4 aktivitását, ezáltal a rákos sejtek ellenállóbbá válnak a palbociclib ellen.

egy nemrégiben készült tanulmány azt is megállapította, hogy a CDK4/6-Rb tengelyhez teljesen független út mutációi szintén szerepet játszanak a palbociclib-rezisztenciában. Megállapították, hogy a FAT1 tumorszuppresszor elvesztése elősegíti a CDK4/6 inhibitorokkal szembeni rezisztenciát a víziló út, egy jelátviteli út, amelyről ismert, hogy tumorszuppresszorként működik. Korábban a FAT1-et feltételezett tumorszuppresszorként és onkogénként jegyezték fel, bár korábban soha nem kapcsolódtak kifejezetten a rezisztenciához. A csapat megállapította, hogy a FAT1 elnyomott sejtek szignifikánsan nagyobb dózisú CDK4/6 inhibitorokat igényelnek az emlőrákos sejtek proliferációjának in vivo blokkolása érdekében.

endokrin terápia miatti Rezisztenciaszerkeszt

a Palbociclib jelenleg HR+, HER2 – metasztatikus emlőrákos sejtekben javallt. Mivel a CDK4 / 6 gátlás közvetlenül az endokrin terápiás céloktól lefelé hat, indokolt azt állítani, hogy talán lehet keresztterápiás rezisztencia a beteg hormonterápián történő progressziójának eredményeként. Általában azonban a kutatások azt találták, hogy az endokrin rezisztens daganatok képesek fenntartani a CDK4/6 gátlással szembeni érzékenységet, különös sikerrel a palbociclib endokrin terápiával kombinált terápiában részesülő betegeknél. Például a Paloma-3 vizsgálat, amely a palbociclib és a fulvesztrant előnyeit tanulmányozta az önmagában adott fulvesztranthoz képest, azt találta, hogy a korábbi kezelési rend javította a PFS-t mind az ESR1 mutációval rendelkező, mind az ESR1 wildtype ctdns-sel rendelkező betegeknél. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a CDK4 / 6 inhibitorok az ESR1 mutációs státusztól függetlenül hatékonyak, ez egy marker, amely egyébként a beteget endokrin-rezisztensnek jelölné.

ezenkívül valójában azt javasolják, hogy az endokrin terápiás rezisztencia bizonyos megnyilvánulásai valóban tovább érzékenyíthetik az emlőrákot a CDK4 / 6 inhibitorokra. Például az ER+ emlőrákban a MutL mutáció által okozott eltérések javításának hiányosságai elkerülik a CDK2 chk2 által közvetített gátlását, ezáltal endokrin rezisztenciához vezet. A CDK4 / 6 inhibitorok azonban kimutatták, hogy nagyon hatékonyak a MutL-hibás ER+ emlőrákos sejtekben, és a MutL biomarkerként képes azonosítani a CDK4/6 inhibitorokkal történő kezelésre nagyon alkalmas betegeket.

egyéb rezisztencia mechanizmusok

érdekes módon A Dana Farber Intézet kutatói azt találták, hogy a palbociclib-szel szembeni rezisztenciát kifejlesztő emlőrákos sejtek képesek voltak resenzitizálni a gyógyszerre egy hétnapos “kezelési ünnep”után. A tudósok összekapcsolták a rezisztencia kezdeti fejlődését a CDK6 expressziójának növekedésével (de nem a cdk4, a palbociclib másik célpontja), a CDK6 upreguláció specifikus mechanizmusával, amely a TGF-KB út a mir-432-5p mikroRNS-en keresztül. A tudósok ezt a felfedezést azután tették meg, hogy észrevették, hogy a laboratóriumban az edényben lévő összes emlőrákos sejt hasonló időben rezisztenciát szerez, ez a jelenség ellentétes a rezisztencia megszerzésének klasszikus modelljeivel, amelyben egy vagy két sejt rezisztenssé válik, majd kibővül, hogy több daganatot öleljen fel, amikor osztódnak. Ezekről a palbociclib-rezisztens sejtekről azt is megállapították, hogy nem tartalmaznak egy adott mutációt, hanem rezisztenssé váltak, és tovább terjesztették ezt a rezisztenciát a szomszédos sejtekkel szemben az exoszómákon keresztül. Bár a rezisztencia mögött meghúzódó specifikus mechanizmust még nem sikerült tisztázni, utat nyit egy teljesen új módszer további kutatásához, amelyen keresztül a rákos sejtek rezisztenciát szereznek. Másrészt ez azt is sugallja, hogy talán azok a betegek, akik látszólag előrehaladnak a palbociclib – en, talán részesülhetnek a hosszabb távú kezelésből egy rövidebb kezelési ünnep után, amelyben daganataik “visszaállnak”.

számos eszköz létezik, amelyek révén a rákos sejtek rezisztenssé válnak a palbociclib-szel szemben, ezek a rezisztencia mechanizmusok több célpontot és folyamatot foglalnak magukban a palbociclib egész útvonalán. Korábbi kutatások becslése szerint az emlőrákos sejtek már a kezelés után 72 órával alkalmazkodást mutatnak a palbociclib ellen. Ennek bizonyítékát “kimutatták, hogy a ciklin D1/CDK2 komplexek nem kanonikus aktiválása közvetíti, ami viszont a ciklin E2 expressziójának helyreállítását és az S-fázis belépését indukálta a CDK4/6 gátlás ellenére” e két cél előtt. Ezenkívül becslések szerint a betegek körülbelül 10% – ának elsődleges rezisztenciája lesz a CDK4/6 inhibitorokkal szemben (rezisztens az ezekkel a gyógyszerekkel végzett bármely kezelés előtt). Például azok a betegek, akiknél a kiindulási állapotban funkcionális Rb-veszteség mutatkozik, valószínűleg nem részesülnek előnyben a CDK4/6 gátlás, és azok a betegek sem, akiknél a kiindulási bizonyíték a megnövekedett ciklin E1 expresszióra vagy a magas CCNE1/RB arányra utal.