a paliperidon meghosszabbított hatóanyag-leadása óta eltelt 9 hónapban FDA jóváhagyta skizofrénia esetén a jóváhagyását alátámasztó 3 akut sarkalatos vizsgálatot közzétették.1-3 csatlakoznak egy maroknyi post hoc elemzéshez ennek a második generációs antipszichotikumnak (SGA) a skizofrénia alcsoportokban, beleértve a 65 évesnél idősebb betegeket, a közelmúltban diagnosztizált betegeket és azokat, akiknek domináns negatív tünetei vannak.

Ez a cikk a bizonyítékokat és a paliperidon valószínű klinikai előnyeit és káros hatásait tárgyalja, különös tekintettel a következőkre:

• farmakodinamika és farmakokinetika
• potenciális hatékonyság skizofréniában és specifikus betegeknél és tünetek
• biztonságosság és tolerálhatóság.

hogyan fejti ki hatását a paliperidone ER?

a Paliperidone ER-t 2006 decemberében engedélyezték skizofrénia kezelésére három 6 hetes, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat alapján. A paliperidon ER a riszperidon (9-OH riszperidon) aktív metabolitja, amelyet naponta egyszer, időben felszabaduló formában szállítanak (1.táblázat).

farmakodinamika. A riszperidonhoz hasonlóan a paliperidon er nagy affinitással kötődik a dopamin (D2) és a szerotonin (5-HT2A) receptorokhoz, további affinitással a hisztamin (H1) és az adrenerg receptorokhoz (alfa1 és alfa2), de a muszkarin-kolinerg receptorokhoz nem.

farmakokinetika. Orális adagolás után a gyógyszer széles körben és gyorsan eloszlik. A gyógyszer terminális felezési ideje körülbelül 23 óra, és az egyensúlyi koncentráció 4-5 nap alatt érhető el.4,5

a gyógyszer körülbelül 60% – a vesén keresztül eliminálódik, 11% – a változatlan formában ürül a székletben, nagyon korlátozott májmetabolizmussal.6 ennek eredményeként úgy tűnik, hogy a paliperidon ER nem rendelkezik enzimindukáló vagy gátló tulajdonságokkal, és nem befolyásolja lényegesen azokat a gyógyszereket, amelyek citokróm P-450 metabolizmuson mennek keresztül a májban.

így a paliperidon ER – összehasonlítva a riszperidonnal és más antipszichotikumokkal, amelyek elsősorban a májban metabolizálódnak—kevésbé valószínű, hogy részt vesz a hepatikus gyógyszer-gyógyszer vagy gyógyszer-betegség kölcsönhatásokban. Egyes gyógyszerek, amelyek CYP-450 enzimeket indukálhatnak—például a karbamazepin—befolyásolhatják a paliperidon anyagcseréjét.7

a paliperidon ozmotikus, szabályozott hatóanyag-leadású orális adagolórendszerrel (OROS!) rendelkezik a folyamatos gyógyszeradagoláshoz 24 órán keresztül8 (2.táblázat).1-3 a tabletta ozmotikusan aktív háromrétegű magból áll, amelyet féligáteresztő membrán vesz körül. A tabletta lenyelésekor a membrán szabályozza a tabletta magjába jutó víz sebességét, amely meghatározza a gyógyszer beadásának sebességét.6 az eredmény az azonnali hatóanyagleadású készítményekhez képest kisebb eltérés a csúcs-és a mélyponti gyógyszerkoncentrációk között.

Table 1

How paliperidone ER compares with risperidone

2. TÁBLÁZAT

paliperidon er klinikai jellemzői

második generációs antipszichotikum, amelyet skizofrénia kezelésére engedélyeztek

a riszperidon 9-OH aktív metabolitja

az ozmotikus kontrollált felszabadulású rendszer 24 órán keresztül biztosítja a gyógyszer dinamikus egyensúlyi állapotát

terminális felezési idő (a gyógyszer 50%-ának a szervezetből történő kiürülésének ideje) ~23 óra

3 mg-os, 6 mg-os és 9 mg-os tablettákban kapható; az ajánlott kezdő adag 6 mg/nap, a jelzett dózistartomány 3-12 mg/nap

elsősorban a vesén keresztül választódik ki; a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek maximális ajánlott adagja 3 mg/nap

Forrás: referenciák 1-3

klinikai alkalmazás

a paliperidon er potenciális terápiás előnyöket kínál a skizofrén betegek kezelésében, bár nem olyan nemkívánatos események kockázata nélkül, mint például az extrapiramidális tünetek (EPS)) (3.táblázat).1-3

beteg kiválasztása. Lassan felszabaduló gyógyszerformája és viszonylag stabil plazmakoncentrációja miatt a paliperidon ER hasznos lehet olyan betegeknél, akik nagyon érzékenyek az antipszichotikumok mellékhatásaira. Különösen a paliperidone ER lehet ideális azoknak a betegeknek, akik reagálnak a riszperidonra, de nem tolerálják.

a Paliperidone er biztonságosnak tűnik májbetegségben szenvedő betegeknél. Elsődleges vese kiválasztódásának minimalizálnia kell a májjal összefüggő Gyógyszerkölcsönhatások kockázatát több gyógyszert szedő betegeknél.

Adagolás és titrálás. A skizofrénia kezelésére a paliperidone ER javasolt kezdő adagja 6 mg/nap reggel. A 3 pivotális vizsgálatban a 6 mg volt a legalacsonyabb dózis, amely széles hatásosságot mutatott, minimális nemkívánatos eseményekkel.9

sok beteg esetében a 6 mg-os kezdő adag lesz a terápiás adag. Szükség esetén az adagot 3 mg-os lépésekben lehet növelni 1-2 hetente legfeljebb 12 mg/nap értékre (a klinikai vizsgálatokban 15 mg-os adagot alkalmaztak, de a káros hatások meghaladták az előnyöket). Alacsonyabb maximális adagok ajánlottak vesekárosodásban szenvedő betegek számára:

• 6 mg/nap azoknál, akiknek kreatinin-clearance-e 50 –
• 3 mg/nap azoknál, akiknek kreatinin-clearance-e 10-10

a pivotális vizsgálatokban a májkárosodásban szenvedő és az egészséges betegek közötti terminális eliminációs felezési idő közötti különbségek minimálisak voltak (sorrendben 26, 5 óra vs 23, 6 óra). A nem kötött paliperidonszintek kissé alacsonyabbak voltak májkárosodásban szenvedő betegeknél11, de nem voltak elég alacsonyak ahhoz, hogy dózismódosítást javasoljanak.

biztonság és tolerálhatóság. A 3 vizsgálat összesített adatai azt mutatják, hogy a paliperidon ER-t kapó betegek 66-77% – ánál fordultak elő nemkívánatos események a kezelés során, szemben a placebo-csoportban tapasztalt 66% – kal. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás (11-18%), az álmatlanság (4-12%) és a szorongás (6-9%) voltak.9