vizsgálati betegek

összesen 243 beteget vontak be a kezdeti kezelési fázisba (92 enyhe hyperkalaemiával és 151 közepesen súlyos vagy súlyos hyperkalaemiával) Kelet-Európában (24 helyszín), az Európai Unióban (21) és az Egyesült Államokban (14). Minden beteg legalább egy adag patiromer-t kapott; 24 beteg (10%) idő előtt abbahagyta ezt a fázist (ábra. S1 a kiegészítő függelékben).

a kezdeti kezelési fázist befejező 219 beteg közül 109 nem volt jogosult belépni a randomizált megvonási fázisba, 3 pedig elutasította a további részvételt a vizsgálatban. A kizárás leggyakoribb oka egy központi laboratóriumban mért 5, 5 mmol / liter kiindulási káliumszint volt (97 beteg ). Nyolc beteg (3 enyhe hyperkalaemiában és 5 közepesen súlyos hyperkalaemiában) nem volt alkalmas a randomizációra a randomizált megvonási fázisban kizárólag a szérum káliumszint alapján, amely a 4.héten nem volt a kontroll tartományban (ábra. S1 a kiegészítő függelékben). Összesen 107 beteget jelöltek ki véletlenszerűen a patiromer-kezelés folytatására (55 beteg) vagy a placebóra való átállásra (52 beteg). Mindezek a betegek legalább egy adagot kaptak a vizsgálati gyógyszerből. Tíz beteg (18%) a patiromer csoportban és 22 (42%) a placebo csoportban idő előtt abbahagyta a randomizált megvonási fázist; a abbahagyás leggyakoribb oka az előre meghatározott megvonási kritériumoknak megfelelő emelkedett káliumszint volt (2 beteg a patiromer csoportban és 16 a placebo csoportban), valamint a káliumszint kevesebb, mint 3.8 mmol / liter (3 beteg a patiromer csoportban és 1 a placebo csoportban).

1. táblázat.1. táblázat. Kiindulási demográfiai és klinikai jellemzők.

a vizsgálati populációban a betegek többsége férfi volt, többségük fehér bőrű; az átlagos életkor a vizsgálat megkezdésekor 64, 2, 10, 5 év volt (1.táblázat). Összességében a betegek 46% – ának volt 3. stádiumú krónikus vesebetegsége, körülbelül 45% – ának pedig 4. stádiumú betegsége volt; A betegek 9% – ának volt 2.stádiumú krónikus vesebetegsége a központi laboratóriumban végzett mérések alapján, de azért vonták be a vizsgálatba, mert a helyi laboratóriumokban végzett mérések alapján megfeleltek a belépési kritériumoknak. A betegek 97% – ánál volt magas vérnyomás; 57% – UK 2-es típusú cukorbetegségben, 42% – uk szívelégtelenségben, 25% – uk pedig myocardialis infarctusban szenvedett. A vizsgálat megkezdésekor minden beteg legalább egy RAAS-inhibitort kapott. Nem RAAS-gátló diuretikumok alkalmazásáról a betegek 54% – ánál számoltak be. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos szérum káliumszint 5, 6 0 volt.5 mmol / liter (enyhe hyperkalaemiában szenvedő betegeknél 5, 3 0, 6 mmol / liter, közepesen súlyos vagy súlyos hyperkalaemiában szenvedő betegeknél 5, 7 0, 4 mmol / liter). A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a két dóziscsoportban a kezdeti kezelési fázisban (S4 táblázat a kiegészítő függelékben), és a randomizált megvonási fázisban a patiromer és placebo csoportban lévő betegek jellemzői egyensúlyban voltak a kiindulási időpontban (1.táblázat és S5 táblázat a kiegészítő függelékben).

hatásossági eredmények a kezdeti kezelési fázisban

1.ábra.1.ábra. A szérum káliumszintje az idő múlásával a kezelés kezdeti szakaszában. a

értékek a központi laboratóriumban mért megfigyelt átlagértékek. A 4 hetes kezdeti kezelési szakaszban minden beteg patiromer-kezelést kapott; azok a betegek, akiknek káliumszintje 5,1-kevesebb, mint 5,5 mmol / liter (enyhe hiperkalémia), 4,2 g patiromer-t kaptak naponta kétszer, és azok, akiknek káliumszintje 5,5-kevesebb, mint 6,5 mmol / liter (közepesen súlyos vagy súlyos hiperkalémia), 8,4 g patiromer-t kaptak naponta kétszer. Az I sávok szabványos hibákat jeleznek. Az adatpontok szakaszosak, hogy olvashatóbbak legyenek.

a szérum káliumszintek átlagos változása a kiindulási értéktől a 4.hétig (abban a 237 betegben , akiknél a 3. napot követő tervezett viziten legalább egy szérum káliumszint-mérés történt) -1, 01 0, 03 mmol/liter volt (95% – os konfidencia intervallum, -1, 07–0, 95; P< 0, 001). Az enyhe hyperkalaemiában szenvedő betegeknél a változás -0,65 0,05 mmol / liter volt (95%-os CI, -0,74–0,55), és a közepesen súlyos-súlyos hyperkalaemiában szenvedőknél a változás -1,23 0,04 mmol / liter volt (95% – os CI, -1,31–1,16). Az 1. ábra a megfigyelt átlagos szérum káliumszintet mutatja az idő múlásával. Az elsődleges hatékonysági végpont alcsoportelemzéseinek eredményeit az ábra mutatja. Az S2 a kiegészítő függelékben, az érzékenységi elemzések eredményei pedig a kiegészítő függelék S6 táblázatában találhatók.

azoknak a betegeknek a becsült aránya, akiknél a szérum káliumszint a céltartományban volt (3, 8-<5, 1 mmol / liter) a 4.héten 76% volt (95% CI, 70-81), hasonló eredménnyel enyhe hyperkalaemiában (74% ) és közepesen súlyos vagy súlyos hyperkalaemiában (77%) szenvedő betegeknél. Összesen 59 betegnél (24%) nem volt a szérum káliumszint a céltartományban a 4.héten. Ebből az 59 betegből 24-en Korán abbahagyták a vizsgálatot, és nem fejezték be a 4.hetet, 8-an szérum káliumszintje kevesebb volt, mint 3, 8 mmol / liter a 4. héten, és 27-en fejezték be a fázist 5, 1 mmol / liter vagy annál magasabb szérum káliumszinttel. E 27 beteg közül csak 3 (1%) soha nem volt szérum káliumértéke, amely kevesebb volt, mint 5, 1 mmol / liter a kezdeti kezelési szakaszban (ábra. S3 a kiegészítő függelékben).

a patiromer átlagos napi dózisa a kezdeti kezelési fázisban enyhe hyperkalaemiában szenvedő betegeknél 12,8 g, közepesen súlyos vagy súlyos hyperkalaemiában szenvedő betegeknél 21,4 g volt, a dózismódosítások átlagos száma hasonló volt a két csoportban (0,8, illetve 0,9). A dózismódosítást igénylő 147 beteg közül 91 (62%) csak egy módosítást igényelt. A dózismódosításra leggyakrabban a 3.napi viziten (a dózismódosítást igénylő betegek 33% – ánál) és az 1. heti viziten (25% – ánál) került sor.

hatékonysági eredmények a randomizált megvonási fázisra

A randomizált megvonási fázis kezdetén, amelyben olyan betegek vettek részt, akiknek a szérum káliumszintje jól kontrollált volt, miközben a kezdeti kezelési fázisban patiromer-t kaptak, az átlagos káliumszint 4,45 mmol / liter volt a placebóhoz véletlenszerűen rendelt csoportban (52 beteg) és 4,49 mmol / liter a patiromer-kezelés folytatására véletlenszerűen kijelölt csoportban (55 beteg). A káliumszint becsült medián változása a randomizált megvonási fázis kezdetétől a fázis 4. hetéig 0,72 mmol / liter volt a placebo csoportban és 0 mmol / liter a patiromer csoportban, a csoportok közötti különbség 0,72 mmol / liter volt (95% CI, 0,46 – 0,99; P<0,001).

2. ábra.2. ábra. A hiperkalémia első megismétlődésének ideje a randomizált megvonási szakaszban.

az 5, 5 mmol / liter vagy magasabb (a Panel) és 5-ös szérum káliumszint első megjelenéséig eltelt idő látható.1 mmol / liter vagy annál magasabb (B Panel) azoknál a betegeknél, akiket véletlenszerűen jelöltek ki a patiromer-kezelés folytatására, valamint azoknál, akiket a randomizált megvonási fázisban placebóra váltottak. A kiindulási érték a randomizált megvonási fázis 0. hetére vonatkozik (a vizsgálat 4.hete). A vizsgált gyógyszer dózisát stabilan kellett tartani (azaz nem kellett módosítani), és a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer (RAAS) inhibitorok dózisát nem kellett megváltoztatni a randomizált megvonási fázis első 4 hetében annak érdekében, hogy megkönnyítsék az elsődleges végpont értelmezését ebben a fázisban. A randomizált megvonási fázis 4. hetét követően a patiromer dózisának növelése megengedett volt az 5, 1 mmol / liter vagy annál magasabb szérum káliumszint első előfordulásakor.

3. ábra.3.ábra. Elsődleges hatékonysági végpont a randomizált megvonási fázisban, alcsoport szerint.

látható a placebo-csoport és a patiromer-csoport közötti különbség a szérum káliumszintek medián változásában a randomizált megvonási fázis kezdetétől annak a fázisnak a 4.hetéig. Az interakció P értékeit kétoldalas t-teszttel számították ki a placebo és a patiromer közötti különbségek összehasonlítására az egyes alcsoportokon belüli medián változásban. Az EU az Európai Uniót jelöli.

a placebo-csoportban a betegek 60% – ának (95% CI, 47-74), míg a patiromer-csoportban a betegek 15% – ának (95% CI, 6-24) volt legalább egy káliumértéke 5,5 mmol/liter vagy magasabb a megvonási fázis 8.hetéig (p<0,001 a csoportok közötti különbség tekintetében). A patiromer-csoportba tartozó nyolc beteg közül, akiknél legalább egy káliumérték 5, 5 mmol / liter vagy annál magasabb volt, csak kettő volt a MET protokoll által meghatározott megvonási kritérium a magas szérum káliumszintre vonatkozóan; az egyik abbahagyta a RAAS-gátló és béta-blokkoló gyógyszerek alkalmazását, és a szérum káliumszint továbbra is 5, 5 mmol / liter vagy annál magasabb volt; a másikban az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek nem változtak, és két egymást követő szérum káliumérték kevesebb volt, mint 5, 5 mmol / liter (lásd a kiegészítő függeléket). A placebo-csoportban a betegek 91% – ának (95% CI, 83-99), míg a patiromer-csoportban a betegek 43% – ának (95% CI, 30-56) volt legalább egy káliumértéke 5,1 mmol/liter vagy magasabb (P<0,001). A 2. ábra a hiperkalémia megismétlődésének idejét mutatja. Az elsődleges hatásossági végpont eredményei az előre meghatározott alcsoportokban megegyeztek a teljes populáció eredményeivel (3.ábra). A földrajzi régió szerinti elemzéseket a kiegészítő függelék tartalmazza.

feltáró elemzések során a placebo-csoportban 32 beteg (62%), míg a patiromer-csoportban 9 (16%) volt szükség beavatkozásra a hyperkalaemia kiújulásának kezelésére; a randomizált megvonási szakasz végén a placebo-csoportban 44%, míg a patiromer-csoportban 94% még mindig RAAS-gátlókat kapott. Fig. A kiegészítő függelékben található S4 a RAAS-gátlók abbahagyásáig eltelt időt mutatja.

biztonság

2.táblázat.2.táblázat. Nemkívánatos események a kezelés kezdeti fázisában és az adott fázis biztonságossági követési időszakában.

a kezelés kezdeti fázisában és a követési periódusban a legalább egy nemkívánatos eseményt mutató betegek aránya hasonló volt az enyhe hyperkalaemiában szenvedő betegek és a közepesen súlyos vagy súlyos hyperkalaemiában szenvedő betegek között (a kiegészítő függelék S7 táblázata), a nemkívánatos eseményeket a betegek 47%-ánál jelentették. A leggyakoribb nemkívánatos eseményeket a 2. táblázat mutatja; az enyhe-középsúlyos székrekedés volt a leggyakoribb mellékhatás (a betegek 11% – ánál fordult elő). A gastrointestinalis nemkívánatos események többsége a betegek kevesebb mint 2% – ánál fordult elő. Ebben a fázisban nem fordult elő súlyos gastrointestinalis esemény. A patiromer-kezelés abbahagyásához vezető nemkívánatos események 15 betegnél fordultak elő (6%). Három betegnél (1%) összesen hat súlyos mellékhatás jelentkezett (a kiegészítő függelék S7 táblázata). Egyik sem volt halálos kimenetelű, és a kutatók úgy ítélték meg, hogy mindegyik nem kapcsolódik a patiromer-kezeléshez.

3. táblázat.3.táblázat. Nemkívánatos események A randomizált megvonási fázisban és az adott fázis biztonságossági követési időszakában.

A randomizált megvonási fázisban és a követési időszakban az egy vagy több nemkívánatos eseményt mutató betegek aránya hasonló volt a placebo-csoportban és a patiromer-csoportban (sorrendben 50% és 47%). Az enyhe-középsúlyos székrekedés, hasmenés és hányinger volt a leggyakoribb gastrointestinalis esemény, amelyet patiromer-rel kapcsolatban jelentettek (mindegyik a betegek 4% – ában); ezek az események a placebo-csoport egyik betegében sem fordultak elő (3.táblázat). Minden vizsgálati csoportban egy beteg (2%) hagyta abba a vizsgálati gyógyszert nemkívánatos események miatt. Egy súlyos esemény (halálhoz vezető mesenterialis ér trombózis) fordult elő a placebo-csoportban; a vizsgáló úgy értékelte, hogy ez nem függ össze a patiromer-terápiával (további részletekért lásd a kiegészítő függeléket).

a kezelés kezdeti szakaszában és a követési időszakban a hypokalaemia incidenciája (szérum káliumszint <3, 5 mmol / liter) 3, 0% volt. A hipokalémiát jelző káliumszint 3,2-3,4 mmol / liter volt; a hypokalaemia leggyakrabban átmeneti volt a patiromer adagjának módosítása után. A randomizált megvonási szakaszban a vizsgálatból való kivonásra volt szükség, ha a szérum káliumszint kevesebb volt, mint 3, 8 mmol / liter; a patiromer-csoportban a betegek 5% – a, a placebo-csoportban pedig 2% – a teljesítette ezt a kritériumot.

Az átlagos szérum magnéziumszint mindkét fázisban a normál tartományon belül maradt; a kezdeti kezelési fázisban a patiromer-rel a kiindulási értékhez képest enyhe átlagos csökkenést (-0, 1–0, 2 mg / deciliter) figyeltek meg, látszólagos dózishatás nélkül, és enyhe átlagos emelkedést (0.1 mg / deciliter) volt megfigyelhető placebóval a randomizált megvonási fázisban (ábra. S5 a kiegészítő függelékben). A szérum magnéziumszint kevesebb, mint 1,4 mg / deciliter (0,58 mmol / liter) volt nyolc betegnél (3%) a kezdeti kezelési fázisban és csak a követési időszakban; egyik betegnél sem volt a szérum magnéziumszint kevesebb, mint 1,2 mg / deciliter (0,49 mmol / liter) bármelyik fázisban. A magnéziumpótló terápiát kilenc betegnél (4%) kezdték meg a patiromer csoportban a kezdeti kezelési szakaszban. Nincs klinikailag jelentős változás a vesefunkcióban vagy a kalcium -, fluoridszintben (ábra. S6-S9 a kiegészítő függelékben), vagy más elektrolitokat (pl. bikarbonát) figyeltek meg mindkét fázisban.

a kezdeti kezelési szakaszban két betegnél és a randomizált megvonási szakaszban a patiromer-csoportban egy betegnél voltak olyan elektrokardiográfiás változások, amelyek összhangban voltak a hyperkalaemiával, és egyiknél sem voltak hypokalaemiával megegyező változások, a biztonságossági felülvizsgálati testület értékelése szerint (lásd a kiegészítő függeléket).