amfetamin-szerű stimulánsok

pszichomotoros stimulánsok (dextroamfetamin, metamfetamin, pemolin, kokain, bupropion, efedrin/pszeudoefedrin és metilfenidát) olyan gyógyszerek, amelyek viselkedési aktiválást eredményeznek, általában fokozott éberséggel, erővel és kitartással. Az egyik legismertebb pszichostimuláns, a kokain a koka növényből (Erythroxylon coca) származik, és régóta használják stimulánsként. Évszázadok óta használják tonikokban és más készítményekben a fáradtság enyhítésére. Az amfetaminokat eredetileg az asztma kezelésének lehetséges alternatívájaként szintetizálták, és az 1930-as évek elején gyártott eredeti benzedrin asztma inhalátor fő alkotóelemei voltak. 1935 óta az amfetaminokat széles körben használják a fáradtság leküzdésére és az éberség növelésére, különösen a katonáknál. Évtizedek óta jelentett visszaélés után az amfetaminok szabályozott anyagokká váltak, és jelenleg jogilag rendelkezésre állnak orvosi használatra a rövid távú súlykontroll kiegészítéseként, figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességben és narkolepsziában. A túlzott álmosság kezelésére általában a dextroamfetamin (D-amfetamin; Dexedrin) és a metilfenidát (Ritalin). Annak ellenére, hogy nagy hatékonyságuk van az ébrenlét elősegítésében, jelentős kellemetlen mellékhatásokat mutatnak be, amelyek korlátozzák hasznosságukat. Az amfetaminok orális és intravénás adagjai növelik a szisztolés és diasztolés vérnyomást és stimulálják a pulzusszámot, bár nagy dózisok reflexív lassulást okozhatnak a pulzusban. Az amfetaminok hörgő és pupilla dilatációt is okoznak, és csökkentik a mirigyek szekrécióját. Az amfetaminok és a kokain nagy visszaélési potenciállal rendelkeznek, és ma már jól dokumentáltak, hogy a legtöbb modern meghatározás kábítószer-függőséget (függőséget) okoz. A legtöbb felhasználó (85%) azonban nem válik függővé a drogtól. Valójában az alvászavarokkal kezelt betegek stimulánsokkal való visszaélésének becslése alacsony. Mindazonáltal, a binge után az absztinencia szindrómát a dysphoria színpad eltúlzása jellemzi, és a hangulat és a motiváció jelentős csökkenéséből áll, beleértve a környezet iránti korlátozott érdeklődést és az öröm megtapasztalásának korlátozott képességét. Ezenkívül az amfetamin-bántalmazók sztereotip viselkedést mutatnak, amelyben órákig ismétlődő gondolatokban vagy cselekedetekben maradnak (például az otthon vagy tárgyak, például egy autó ismételt takarítása, egész nap kádban fürdés, végtelenül szétszerelés vagy apró tárgyak, például órák vagy rádiók összerakása stb.). Az amfetaminok szintén jól dokumentáltak paranoid pszichotikus epizódok előidézésére krónikusan bántalmazó egyénekben vagy nagy adagok akut bevételével. Egy egyébként egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az 5-10 mg d-amfetamin ismételt orális beadása paranoid téveszméket okozott, gyakran tompa hatással minden alanyban, amikor az 55-75 mg kumulatív dózistartományt elérték. Ez a stimulánsok által kiváltott paranoid pszichózis, a legsúlyosabb formájában, tényleges fizikai toxicitást okozhat, amelyben az alanyok úgy vélik, hogy a bőrük alatti hibákat ki kell szúrni (‘hajtókar bogarak’). Ez a sztereotip viselkedés és pszichózis, amely a nagy dózisú stimulánsokhoz kapcsolódik, szintén hozzájárulhat az ezekkel a gyógyszerekkel kapcsolatos visszaélések köréhez. Ismét a pszichózis és a hallucinációk ritkák a stimulánsokkal kezelt narkolepsziás betegeknél, és a klinikai gyakorlatban és a klinikai vizsgálatokban jelentett stimuláns mellékhatások gyakorisága, bár rendkívül változó, korlátozott zavarokat mutatott, beleértve különösen a fejfájást, ingerlékenységet, idegességet vagy remegést, anorexia, álmatlanság, gyomor-bélrendszeri panaszok és szívdobogás.

a pszichostimulánsok jótékony hatásai közé tartozik a fokozott éberség, a jobb koordináció, a megnövekedett erő és állóképesség, a fokozott mentális és fizikai aktiválás, valamint a hangulatváltozások, beleértve a merészséget, az élvezetet és a barátságot. A kokain és az amfetaminok stimuláló hatásának jellege az alkalmazás módjától függ. Intravénás (8-16 mg kokain, 10 mg d-amfetamin) vagy inhalációs freebase készítmények (30-50 mg) termelnek markáns, intenzív, kellemes érzés jellemzi, mint a rohanás, hogy már kapcsolódik a szexuális orgazmus, és úgy gondolják, hogy egy erős motiváció a visszaélés ezeket a gyógyszereket. A 20-30 mg kokain intranazális adagjai szintén eufóriát, fokozott magabiztosságot, beszédességet, jó közérzetet és fáradtságcsökkentést eredményeznek körülbelül 30 percig. A kokainnak kevésbé erős hatása van, ha orálisan adják be, feltehetően a jelentősen lassabb felszívódás miatt. A d-amfetamin intranazális vagy orális adagolása 2,5–15 mg dózistartományban a kokainéhoz hasonló stimuláló hatásokat eredményez. Az intranazális felszívódás gyorsabb, intenzívebb hatásokkal, mint az orális alkalmazás, és az amfetaminok stimuláló hatása lényegesen hosszabb ideig tart, mint a kokainé (4-6 óráig). Amfetamin viszonylag hosszú felezési ideje, a tartományban 8-16 h. kokain gyorsan metabolizálódik; a felezési tartományok 48-75 min. A metilfenidát, a narkolepszia kezelésére általánosan használt közvetett szimpatomimetikum, csökkenti a fáradtságot, de nem annyira az étvágyat, mint a d-amfetamin, és felezési ideje 2-4 óra.

Az amfetamin-szerű pszichostimulánsok kimutatták, hogy fokozzák az ébrenlétet, ha akut és krónikusan alkalmazzák. Például a kokain (6 mg kg−1, orálisan és intraperitoneálisan) jelentősen növeli az alvás késleltetését és csökkenti a teljes alvási időt, beleértve a lassú hullámú alvás és a gyors szemmozgás (rem) alvásának csökkenését patkányokban. Emberben a kokain, az amfetaminok és a metilfenidát szintén csökkenti az álmosságot, növeli az elalvás késleltetését, és drasztikusan csökkenti a REM alvást, ami az adott éberségi állapot kialakulásának fokozott késleltetésével jár. Krónikus adagolás esetén (minden nap 7 napig) az amfetamin drasztikusan csökkenti a lassú hullámú alvást az első napon, de ez a csökkenés a következő napokban gyengül, jelezve az ébrenlétet elősegítő hatásokkal szembeni tolerancia kialakulását. Fontos, hogy az amfetaminok beadása tipikusan rebound hiperszomnolenciát és nappali szedációt eredményez, amikor az egyén alszik.

az amfetaminról, a metilfenidátról és a kokainról ismert, hogy neurofarmakológiailag hatnak azáltal, hogy növelik a monoaminok mennyiségét a monoamin szinapszisok szinaptikus hasadékában a központi idegrendszerben (CNS). Blokkolják az újrafelvételt és fokozzák a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin felszabadulását. Bár a pontos mechanizmusok, amelyekkel az amfetamin-szerű stimulánsok ébrenlétet elősegítő hatásukat indukálják, még nem tisztázott, jelentős bizonyítékok utalnak arra, hogy mind a dopaminerg, mind a noradrenerg neurotranszmisszió részt vehet a stimuláns által kiváltott izgalomban. Először is, a farmakológiai vizsgálatok kimutatták, robusztus ébrenlét-elősegítő hatása a kb-1-és a kb-adrenerg receptor agonisták, és fordítva, blokkolása adrenerg receptorok eredményez szedáció (hatások, amelyek úgy tűnik, hogy közvetítette leginkább antagonizmus a kb-1-adrenerg receptor antagonisták, annak ellenére, hogy a szinergikus hatások, ha kombináljuk a kb-adrenerg receptor antagonisták). Másodszor, a DG-hidroxiláz kiütéses egerek (azok az egerek, amelyek nem képesek a dopamint noradrenalinná alakítani, ami az adrenerg receptorok aktiválódásának hiányához vezet) megváltozott alvási és izgalmi mintákat mutatnak. Azt mutatják, hogy a stressz utáni alvás késleltetése csökkent, az alváshiány után nehéz felkelteni, és megnövekedett az Általános alvás. Ezért a noradrenerg mechanizmusok részvételét javasolták az amfetamin alvásra gyakorolt hatásainak magyarázatára; mindazonáltal az amfetamin ébrenlétet elősegítő hatása fennmarad az agyi noradrenalin súlyos csökkentése után. Ami a dopamin rendszert illeti, a dopamin transzporter (DAT) kiütéses egerek teljesen érzéketlenek a klasszikus stimulánsok ébrenlétet elősegítő tulajdonságaira, ami arra utal, hogy az amfetaminszerű gyógyszerek elsősorban a dopaminerg tónus növelésével elősegíthetik az ébrenlétet. Ennek megfelelően a D1 és D2 dopaminreceptor agonisták intracerebroventrikuláris infúziója alvó patkányokban az ébrenléti idő dózisfüggő növekedését idézte elő elektroencefalográfiás és elektromiográfiai arousal indexekkel mérve. Végül jelentős bizonyítékok mutatják, hogy az akut pszichostimuláns alkalmazás stresszszerű aktiválódást eredményez a hipotalamusz–hipofízis-mellékvesekéreg tengely, ami megnövekedett plazma kortikoszteron patkányokban és plazma kortizol emberekben, mindkettő ismert, hogy elősegíti az ébrenlétet.

összefoglalva, az amfetaminszerű stimulánsok elősegítik az ébrenlétet azáltal, hogy növelik a dopamin szinaptikus hasadékában elérhető dopamin mennyiségét szinapszisok a központi idegrendszerben. A mediális bazális előagy kiterjesztett régiója, amelyet elöl a mediális septum terület elülső része, hátul pedig a hipotalamusz preoptikus területének hátsó része határolt el, feltételezték, hogy lehetséges jelölt az amfetaminok hatásának magyarázatára az éberség megindítására és fenntartására. Függetlenül attól, hogy más rendszerek (pl., norepinefrin, szerotonin vagy a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely) részt vehetnek ezekben az ébrenlétet elősegítő hatásokban, de egyértelműen az amfetamin-szerű vegyületek megkövetelik a DAT-t az ébrenlétet elősegítő hatásaikhoz.