kommentár

a Staphylococcus aureus mindenütt jelen lévő emberi kórokozó és a fertőzések vezető oka világszerte. A kórokozó sokféle szindrómát képes kiváltani, súlyossága a közös bőr-és lágyszöveti elváltozásoktól az erősen invazív és szisztémás betegségekig terjed. A staphylococcus fertőzés magas prevalenciáját elősegíti a baktérium kommensális életmódja, amely gyakran kapcsolódik az egészséges egyének bőréhez és elülső orrához. S. az aureus a nozokomiális fertőzések domináns oka, amelyek gyakran előfordulnak hajlamosító kockázati tényezőkkel, például hemodialízissel vagy műtéttel rendelkező egyéneknél. Történelmileg a S. aureus mint emberi kórokozó sikerét befolyásolta az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának erős hajlama, és a meticillin-rezisztens S. aureus (MRSA) ma a kórházi fertőzések vezető oka (1). A multirezisztens S. aureus törzsek endemikusak a kórházakban, és a kórokozó olyan mechanizmusokat fejlesztett ki, amelyek gyakorlatilag minden klinikai értékű antibiotikumot elutasítanak. A további ködösítés S. aureus epidemiológia, az egyik legjelentősebb fejlemény a közelmúltban bakteriális fertőző betegség története a közösséghez kapcsolódó MRSA (CA-MRSA) gyors megjelenése volt. Először az 1990-es években jelentették be, hogy a CA-MRSA gyorsan megjelent világszerte, és az USA300 néven ismert törzs a leggyakoribb oka a közösséghez kapcsolódó bakteriális fertőzéseknek az Egyesült Államokban (2).

a S. aureus kezelésére szolgáló új terápiás lehetőségek kilátásait megzavarja az antimikrobiális szerek új osztályainak szűkössége a gyógyszerfelfedezési csővezetékben (3). Figyelembe véve az S hajlandóságát. aureus az antibiotikum-rezisztencia gyors kialakulásához egyértelműen meghatározott szükség van egy hatékony oltásra. Sajnos a klinikailag hasznos vakcina kifejlesztésére irányuló kísérletek túlnyomó többsége kudarcot vallott (4). A sikertelenség nagyrészt az opsonophagocytosis folyamatának fokozására irányuló hagyományos stratégiák alkalmazásának tulajdonítható, ami problematikus, mivel a felnőttek túlnyomó többsége már rendelkezik opsonic antitestek és szérum KOMPLEMENT repertoárjával. Valóban, oltások S-ből állnak. az aureus felszíni antigének, mint például a vasfelszíni determináns B (IsdB) és a CP5 és CP8 poliszacharid kapszuláris antigének nem védettek a S. aureus fertőzéssel szemben a III.fázisú klinikai vizsgálatok eredményei szerint (5, 6). Bár a fagociták által a baktériumok felvételének fokozására tervezett S. aureus vakcinák korlátozott hasznossággal rendelkeztek, még meg kell határozni, hogy az alternatív oltási stratégiák hasznosnak bizonyulnak-e. Például, S. az aureus számos toxint választ ki, amelyek együttesen hozzájárulnak a patogenezishez, és a toxinok, mint például az alfa-hemolizin (Hla) vakcinajelöltek értékelése alatt állnak a korai klinikai vizsgálatokban.

annak érdekében, hogy jobban megértsük azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a S. aureus betegséget okoz, Falugi et al. megvizsgálták a SpA szerepét a virulenciában és a gazdaszervezet immunválaszában (7). A szerzők létrehozták a Newman törzseket spa delécióval (Xhamspa)és mutációkkal az spa Fc – és/vagy F(ab’) 2-kötő doménjeiben (spaKK, spaAA és spaKKAA), és összehasonlították a vad típusú és mutáns törzsek azon képességét, hogy megkerüljék és/vagy megváltoztassák a veleszületett és adaptív immunválaszokat az egérben (7). A szerzők azt mutatják ,hogy (i) az SpA Fc-kötő doménje fontos az S. aureus túlélése szempontjából egérvérben in vivo és in vitro, (ii) a spaKKAA törzzsel történő fertőzés vagy oltás kifejezett anti-S-T vált ki. a vad típusú törzs fertőzését követően nincs aureus antitest válasz, és (iii) a spakkaa-val történő oltás vagy fertőzés megvédi az egereket a későbbi USA300 fertőzés okozta pusztulástól. Ezek az SpA-mediált jelenségek hiányoztak olyan egerekben, amelyekben nem volt B-sejt és antitest. Ezeknek az eredményeknek az egyik fontos következménye, hogy a spaKKAA—legalább részben—alkalmazható a S. aureus fertőzések vakcinázási megközelítésében.

az SpA-ról már régóta ismert, hogy in vitro gátolja az opsonophagocytosist (8), és a fehérje fagocitózist gátló képessége a gazdaszervezet antitest jelenlététől függ (9). Fc-kötő képessége mellett az SpA megköti a B-sejt receptor (membránhoz rögzített IgM) Fab régióit (10, 11), és ennek során B-sejt szuperantigénként működik, amely programozott sejthalált indukál (12) (ábra. 1). Így a SpA potenciálisan megváltoztathatja a veleszületett és adaptív immunválaszokat a S. aureus-ra. A SpA fagocitózis gátlására való képességének eredeti tanulmányaiban Dossett et al. javasolta, hogy a SpA ” szerepet játszhat a staphylococcus fertőzések patogenezisében.” (8). Ezt a gondolatot támasztja alá Falugi és kollégái munkája (7).

a SpA által közvetített virulencia mechanizmusai egyértelműnek tűnnek-azaz a specifikus antitest által közvetített opsonophagocytosis gátlása és a B—sejt válaszok gátlása, amelyek opsonic és semlegesítő antitestek termeléséhez vezetnek (ábra. 1). Bár ezek a folyamatok valószínűleg hozzájárulnak a S. aureus mint emberi kórokozó sikeréhez (mint Falugi et al. javaslat), számos más tényezőt—néhányat a szerzők kiemeltek-figyelembe kell venni. Első, hogy az emberek védő immunitással rendelkeznek-e az S-vel szemben. aureus egy kérdés, amelyet még meg kell oldani. Az a megfigyelés, hogy az egyének egy kiválasztott csoportja megadja magát a visszatérő fertőzéseknek, erősen támogatja azt az elképzelést, hogy legalább néhány embernek hiányzik vagy nem alakul ki immunitása a S. aureus fertőzésekkel szemben. Másrészt a legtöbb felnőtt ki van téve S. aureus—nak vagy más staphylococcusoknak, és a nem intézményesített egyének 30%—át tünetmentesen kolonizálja a baktérium (13), de a túlnyomó többség nem alakul ki-vagy soha nem volt-súlyos invazív S. aureus fertőzések. Emellett számos bőr-és lágyszöveti fertőzés kezelés nélkül megszűnik. Ezek a megállapítások ellentétben állnak azzal az elképzeléssel, hogy az emberek nem képesek immunitást kialakítani, vagy hiányzik az immunitás (amely magában foglalja a veleszületett immunitást is) S. aureus.

valójában a veleszületett immunrendszert széles körben tekintik az elsődleges védekezésnek az emberek S. aureus fertőzései ellen. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az S. aureus sejteket (beleértve az USA300-at is) normál humán szérummal opszonizálták, vagy az emberi vérben jelen lévőket a fagociták in vitro kötik és/vagy gyorsan fogyasztják (14, 15). Ezekkel az eredményekkel összhangban David Rogers először arról számolt be, hogy az S. aureus gyorsan kiürül a nyulak véráramából a neutrofilek által, amelyek végül a kórokozót disztális szövetekbe szállítják (16). A korábbi vizsgálatokban is megkérdőjelezték, hogy szükség van-e antitestre a S. aureus fagocitózisához. Például Shayegani és Kapral korai munkája kimutatta, hogy az S. aureus a leukocyták által lenyelhető antitestek hiányában olyan körülmények között, amelyekről ma már ismert, hogy elsődleges neutrofilek fokozott fagocitózisra (17). Nevezetesen, az adherencia elsődleges neutrofilek a fokozott funkciókhoz, például a fagocitózishoz, és a közösséghez társuló S. aureus fertőzések túlnyomó többsége a bőr és a lágyszövet-olyan állapotok, amelyek között a fagociták tapadnak. Így, bár a specifikus antistaphylococcus elleni antitestek elősegíthetik a fagocitózist in vitro és egérfertőzési modellekben, az ilyen antitestek relatív jelentőségét az emberek fertőzés elleni védelmében még meg kell határozni.

Ezen figyelmeztetések ellenére Falugi et al. (7), ugyanazon csoport korábbi tanulmányaival együtt (18) jelentős előrelépést jelent a staphylococcus vakcina megtervezésére irányuló erőfeszítéseinkben. Az SpA-t évtizedek óta S. aureus virulencia molekulának tekintik, de a nem toxikus SpA vakcina antigénként történő alkalmazása innovatív és frissítő megközelítés. A S. aureus vakcinák és vakcinaantigének egyik régóta fennálló problémája az, hogy az egerekben védelmet lehet létrehozni, de ez a védelem nem sikerült sikeresen lefordítani az emberre. Így, ha az egerekben generált védelem lefordítható emberre, akkor ez a megközelítés óriási potenciállal rendelkezik a sikerhez.