klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

a rifapentin, egy ciklopentil rifamicin, antimikobakteriális szer .

farmakokinetika

amikor a PRIFTIN per os adagjait naponta egyszer vagy 72 óránként adták egészséges önkénteseknek 10 napon keresztül, a rifapentin egyszeri dózisú AUC (0-66 óra) értéke hasonló volt a dinamikus egyensúlyi állapotú AUCss (0-24 óra) vagy AUCss (0-72 óra) értékeihez, ami arra utal, hogy a rifapentin dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára nincs jelentős autoindukciós hatás. Az egyensúlyi állapot a 10.napra alakult ki a 600 mg PRIFTIN napi alkalmazását követően. A PRIFTIN heti egyszeri alkalmazását követően a rifapentin és a 25dezacetil-rifapentin (aktív metabolit) plazmában történő felhalmozódása nem várható.

a rifapentin és a 25-dezacetil rifapentin farmakokinetikai paramétereit a 10. napon, 600 mg PRIFTIN 72 óránként történő orális adását követően egészséges önkénteseknek az 5. táblázat ismerteti.

5.táblázat: farmakokinetika és rifapentin és 25-dezacetil rifapentin egészséges önkéntesekben.

a rifapentin és a 25-dezacetil-rifapentin farmakokinetikai paramétereit 900 mg PRIFTIN egyszeri, 900 mg izoniaziddal kombinált orális adagolását követően a 6.táblázat ismerteti.

6. táblázat: a rifapentin és a 25-dezacetil-rifapentin átlagos 6 SD farmakokinetikai paraméterei egészséges önkéntesekben, ha a PRIFTINT izoniaziddal együtt adják táplált körülmények között (N=16).

felszívódás

a PRIFTIN abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A priftin relatív biohasznosulása (referenciaként belsőleges oldattal) egyszeri 600 mg-os adag után egészséges felnőtt önkénteseknél 70% volt. A maximális koncentrációkat a 600 mg-os PRIFTIN adag beadása után 5 órától 6 óráig érték el.

a PRIFTIN magas zsírtartalmú étellel történő bevétele 40-50% – kal növelte a rifapentin Cmax-ját és AUC-ját az éhgyomri priftin alkalmazásakor megfigyelthez képest.

a PRIFTIN (900 mg egyszeri adag) és az izoniazid (900 mg egyszeri adag) alacsony zsírtartalmú, magas szénhidráttartalmú reggelivel történő alkalmazása a rifapentin Cmax és AUC 47% – os, illetve 51% – os emelkedéséhez vezetett. Ezzel szemben ugyanazon étkezés bevétele az izoniazid Cmax-ját 46% – kal, az AUC-ját 23% – kal csökkentette.

megoszlás

egy populációs farmakokinetikai analízisben 351 tuberkulózisban szenvedő beteg vett részt, akik 600 mg PRIFTINT kaptak izoniaziddal, pirazinamiddal és etambutollal kombinálva, a becsült látszólagos megoszlási térfogat 70,2 ~ 9,1 l volt. Egészséges önkéntesekben a rifapentin 97,7% – ban és a 25-dezacetil-rifapentin 93,2% – ban kötődik plazmafehérjékhez. A rifapentin főként albuminhoz kötődik. Hasonló mértékű fehérjekötődést figyeltek meg egészséges önkénteseknél, tünetmentes HIV-fertőzötteknél és májkárosodásban szenvedőknél.

metabolizmus/kiválasztás

radioizotóppal jelölt rifapentin egyszeri 600 mg-os orális adagjának egészséges önkénteseknek történő beadását követően (n=4) a teljes 14C rifapentin 87% – a volt kimutatható a vizeletben (17%) és a székletben (70%). A teljes 14C rifapentin dózis több mint 80% – a ürült ki a szervezetből 7 napon belül. A rifapentint egy észteráz enzim hidrolizálja, hogy mikrobiológiailag aktív 25-dezacetil-rifapentint képezzen. A rifapentin és a 25-dezacetil-rifapentin a plazma teljes radioaktivitásának 99% – át tette ki. A 25-dezacetil-rifapentin metabolit plazma AUC-értéke(0 -!) és Cmax-értéke a rifapentinének fele, illetve egyharmada volt. A relatív in vitro aktivitás és az AUC (0!) értékek alapján a rifapentin és a 25-dezacetil-rifapentin potenciálisan 62% – kal, illetve 38% – kal járul hozzá az M. tuberculosis elleni klinikai aktivitáshoz.

specifikus populációk

nem: 351 tuberkulózisban szenvedő betegtől vett ritka vérminták populációs farmakokinetikai elemzésében, akik 600 mg PRIFTINT kaptak izoniaziddal, pirazinamiddal és etambutollal kombinálva, a PRIFTIN becsült látszólagos orális clearance-e férfiaknál 2,51 0,14 l/óra, illetve 1,69 0,41 l/óra volt. A becsült látszólagos orális clearance különbség klinikai jelentősége nem ismert.

idősek: egyszeri 600 mg PRIFTIN adag szájon át történő alkalmazását követően idős (65 éves és idősebb) egészséges férfi önkénteseknek (n=14) a rifapentin és a 25-dezacetil metabolit farmakokinetikája hasonló volt a fiatal (18-45 éves) egészséges férfi önkénteseknél megfigyelthez (n=20).

gyermekgyógyászati: Egy gyermekkorú (2-12 éves) betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatban egyszeri 150 mg PRIFTIN orális adagot adtak a 30 kg-nál kisebb testtömegűeknek (n=11), és egyszeri 300 mg-os orális adagot a 30 kg-nál nagyobb testtömegűeknek (n=12). Az AUC és Cmax becsült átlagos értéke körülbelül 30-50% – kal alacsonyabb volt ezeknél a gyermekgyógyászati betegeknél, mint az egészséges felnőtteknél, akik egyszeri, 600 mg-os és 900 mg-os orális dózist kaptak.

egy vizsgálat a rifapentin farmakokinetikáját hasonlította össze látens tuberculosis fertőzésben (n=80) szenvedő, hetente egyszer PRIFTINT kapó (15 mg/kg-30 mg/kg, legfeljebb 900 mg, lásd 1.táblázat) gyermekgyógyászati betegeknél (n=77), akik hetente egyszer 900 mg PRIFTINT kaptak. Azok a gyermekek, akik nem tudták lenyelni az egész tablettát, puha ételben kevert zúzott tablettákat adtak be. Összességében a rifapentin mértani átlagos AUC-értéke ebben a korcsoportban 31% – kal magasabb volt, mint a hetente egyszer 900 mg PRIFTINT kapó felnőtt betegeknél (720 versus 551 mcg*h/mL). A rifapentin mértani átlagos AUC értéke 60% – kal magasabb volt a teljes tablettát szedő gyermekeknél (884 versus 551 mcg*h/mL) és 19% – kal magasabb a zúzott tablettát szedő gyermekeknél (656 versus 551 mcg*h/mL), mint a felnőtteknél. A zúzott PRIFTIN tablettát beadott gyermekgyógyászati betegeknél 26% – kal alacsonyabb volt a rifapentin expozíció, mint azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik teljes tablettát kaptak.

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a testtömeghez igazított rifapentin clearance a gyermekkorú betegek életkorának növekedésével (2-18 év) csökkent.

egy másik farmakokinetikai vizsgálatban a PRIFTIN egészséges serdülőknél (12-15 éves kor között) 600 mg PRIFTINT adtak a 45 kg-os (n=10) testtömegűeknek, és 450 mg-ot a 45 kg-nál kisebb testtömegűeknek (n=2). A rifapentin farmakokinetikája hasonló volt az egészséges felnőtteknél megfigyeltekhez.

vesekárosodásban szenvedő betegek: a rifapentin farmakokinetikáját nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Bár a beadott dózisnak csak körülbelül 17% – a választódik ki a vesén keresztül, a károsodott vesefunkció klinikai jelentősége a rifapentin és 25dezacetil metabolitja diszpozíciójában nem ismert.

májkárosodásban szenvedő betegek: egyszeri 600 mg PRIFTIN adag szájon át történő alkalmazását követően enyhe vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (n=15) a rifapentin és a 25-dezacetil metabolit farmakokinetikája hasonló volt a különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, és hasonló volt egy másik, egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban megfigyelthez (n=12).

tünetmentes HIV-fertőzött önkéntesek: egyszeri 600 mg PRIFTIN adag per os adását követően tünetmentes HIV-fertőzött önkénteseknek (n=15) éhgyomri körülmények között a rifapentin átlagos Cmax és AUC(0-60% -32%) alacsonyabb volt, mint az egészséges önkénteseken végzett egyéb vizsgálatokban (n=55). Egy keresztvizsgálati összehasonlításban a 25-dezacetil-rifapentin átlagos Cmax és AUC értékei egészséges önkéntesekkel összehasonlítva magasabbak voltak (6% -21%) egy vizsgálatban (n=20), de alacsonyabbak (15% -16%) egy másik vizsgálatban (n=40). Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A táplálék (850 kalória összesen: 33 g fehérje, 55 g zsír és 58 g szénhidrát) 51%-kal, illetve 53% – kal növeli a rifapentin átlagos AUC-értékét éhgyomri körülmények között tünetmentes HIV-fertőzött önkénteseknél.

Gyógyszerkölcsönhatások

izoniazid: a PRIFTIN (900 mg egyszeri adag) és az izoniazid (900 mg egyszeri adag) éhgyomorra történő együttes alkalmazása nem eredményezett jelentős változást a rifapentin és az izoniazid expozíciójában az önmagában éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest.

a rifapentin a citokróm P4503A4 és a 2C8/9 induktora. Ezért fokozhatja az ezen enzimek által metabolizált más, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolizmusát és aktivitását. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek adagjának módosítására lehet szükség, ha azokat PRIFTIN-nel egyidejűleg adják .

Indinavir: egy vizsgálatban, amelyben 600 mg PRIFTINT adtak hetente kétszer 14 napig, majd hetente kétszer PRIFTINT plusz 800 mg indinavirt adtak naponta 3 alkalommal további 14 napig, az indinavir Cmax-értéke 55% – kal csökkent, míg az AUC 70% – kal csökkent. Az indinavir Clearance-e PRIFTIN jelenlétében 3-szorosára nőtt, míg a felezési idő nem változott. Amikor azonban az indinavirt 14 napig adták, majd további 14 napig PRIFTINNEL együtt adták, az indinavir nem befolyásolta a rifapentin farmakokinetikáját .

Efavirenz, emtricitabin és tenofovir fix dózisú kombinációja: a 900 mg PRIFTIN és a 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát antiretrovirális fix dózisú kombinációjának heti egyszeri alkalmazása HIV-fertőzött betegeknél nem eredményezett lényeges változást az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir egyensúlyi expozíciójában (7.táblázat). Az efavirenz Cmin-és AUC-értékének 15% – os csökkenését és a tenofovir Cmin-értékének 13% – os csökkenését figyelték meg a priftin ismételt heti adagjai esetén (7.táblázat). Nem észleltek klinikailag jelentős változást a CD4 sejtszámban vagy a vírusterhelésben.

7. táblázat: Az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikai paraméterei

mikrobiológia

hatásmechanizmus

a rifapentin, egy ciklopentil-rifamicin, gátolja a DNS-függő RNS-polimerázt a mycobacterium tuberculosis fogékony törzseiben, de nem befolyásolja az emlőssejteket az e baktériumokkal szemben aktív koncentrációkban. Terápiás szinten a rifapentin gátolja az RNS transzkripcióját azáltal, hogy megakadályozza az RNS-lánc kialakulásának megkezdését. Stabil komplexet képez bakteriális DNS-függő RNS-polimerázzal, ami az RNS-szintézis elnyomásához és a sejthalálhoz vezet. A rifapentin és 25-dezacetil metabolitja felhalmozódik a humán monocyta eredetű makrofágokban, és baktericid hatással van mind az intracelluláris, mind az extracelluláris M. tuberculosis baktériumokra.

rezisztencia mechanizmusa

a rifapentinnel szembeni rezisztencia mechanizmusa hasonlónak tűnik a rifampinéhoz. A rifapentinnel szembeni bakteriális rezisztenciát a célhely, a DNS-függő RNS-polimeráz béta alegységének megváltozása okozza, amelyet az RPO egylépéses mutációja okoz. A rifapentinre rezisztens mutánsok előfordulási gyakorisága az M. tuberculosis törzsek egyébként fogékony populációjában körülbelül egy a 107-108 bacillus közül. Úgy tűnik, hogy a rifapentin-rezisztencia összefügg a monoterápiával. Ezért a rifapentint mindig más tuberkulózis elleni gyógyszerekkel kombinálva kell alkalmazni.

kereszt ellenállás

M. az egyéb rifamicinekkel szemben rezisztens tuberkulózis organizmusok valószínűleg rezisztensek a rifapentinnel szemben. A rifamicin és a rifapentin közötti keresztrezisztencia magas szintjét igazolták az M. tuberculosis törzsekkel. A klinikai izolátumokban nem azonosítottak keresztrezisztenciát a rifapentin és a nem rifamicin antimikobakteriális szerek között.

érzékenységi vizsgálati módszerek

Az In vitro érzékenységi vizsgálatokat a közzétett módszerek1 szerint kell elvégezni. Érzékenységi vizsgálat a rifapentin in vitro érzékenységi vizsgálatára vonatkozó értelmező kritériumokat és minőség-ellenőrzési tartományokat nem állapították meg.

klinikai vizsgálatok

aktív pulmonalis Tuberculosis

a PRIFTINT két randomizált, nyílt, kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták aktív pulmonalis tuberculosis kezelésében.

az első vizsgálat nyílt, prospektív, párhuzamos csoportos, aktív kontrollos vizsgálat volt aktív pulmonalis tuberkulózisban szenvedő HIV-negatív betegeken. A populáció többnyire fekete bőrű (körülbelül 60%) vagy többnemzetiségű (körülbelül 31%) betegekből állt. A kezelési csoportok az életkor és a nem tekintetében összehasonlíthatók voltak, és elsősorban férfi alanyokból álltak, átlagéletkoruk 37 61 év volt. A kezelés kezdeti 2 hónapos fázisában 361 beteg hetente kétszer 600 mg PRIFTINT kapott napi izoniaziddal, pirazinamiddal és etambutollal kombinálva, 361 beteg pedig 600 mg rifampint kapott izoniaziddal, pirazinamiddal és etambutollal kombinálva. A kísérő gyógyszerek dózisa mindkét kezelési csoportban azonos volt a kezdeti szakaszban: 300 mg izoniazid, 2000 mg pirazinamid és 1200 mg etambutol. Az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a rifampin (450 mg), a pirazinamid (1500 mg) és az etambutol (800 mg) dózisát csökkentették. Az etambutol-kezelést abbahagyták, amikor az izoniazid-és rifampin-érzékenységi vizsgálatok eredményei megerősítést nyertek. A 4 hónapos folytatási szakaszban a PRIFTIN-csoportban 317 beteg továbbra is hetente egyszer 600 mg PRIFTINT kapott 300 mg izoniaziddal és 304 beteg a rifampin-csoportban hetente kétszer rifampint és 900 mg izoniazidot kapott. Az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a rifampin (450 mg) és az izoniazid (600 mg) dózisát csökkentették. Mindkét kezelési csoport piridoxint (B6-vitamint) kapott a 6 hónapos kezelési időszak alatt. A kezelést közvetlenül megfigyelték. A PRIFTIN-csoportban a betegek 65/361 (18%), a rifampin-csoportban pedig 34/361 (9%) kapott túladagolást a beadott vizsgálati gyógyszerek közül a kezelés kezdeti vagy folytatódó szakaszában. Ezen betegek közül hétnél jelentettek mellékhatásokat a túladagolással kapcsolatban (5 A PRIFTIN-csoportban és 2 a rifampin-csoportban).

az alábbi 8.táblázat a köpet konverziójának értékelését tartalmazza a kezelés végén (6 hónap) és a relapszusok arányát a követés végén (24 hónap).

8. táblázat: A klinikai kimenetel aktív pulmonalis tuberkulózisban szenvedő HIV-negatív betegeknél (1.vizsgálat)

a relapszus kockázata nagyobb volt a PRIFTIN kombinációval kezelt csoportban. A magasabb relapszus arányok alacsonyabb megfelelési rátával, valamint a köpetkultúrák átalakításának elmulasztásával jártak a kezdeti 2 hónapos kezelési szakasz végén. A relapszusok aránya szintén magasabb volt a férfiak esetében mindkét kezelési sémában. A priftin csoportban a relapszus nem társult a rifampinnal szembeni mono-rezisztencia kialakulásával.

a második vizsgálat randomizált, nyílt elrendezésű volt, 1075 aktív pulmonalis tuberkulózisban szenvedő HIV-negatív és pozitív beteg bevonásával. A tenyészet-pozitív, gyógyszerre érzékeny tüdő tuberkulózisban szenvedő betegeket, akik a kezelés kezdeti 2 hónapos fázisát 4 gyógyszerrel (rifampin, izoniazid, pirazinamid és etambutol vagy sztreptomicin) közvetlen megfigyelés alatt végezték, véletlenszerűen vagy 600 mg PRIFTINT és 15 mg/kg izoniazidot (max 900 mg) kaptak hetente egyszer, vagy 10 mg/kg rifampint (max 600 mg) és 15 mg/kg izoniazidot (max 900 mg) kaptak hetente kétszer a 4 hónapos folytatáshoz fázis. A vizsgálati gyógyszereket mindkét csoportban közvetlen megfigyelési terápiában adták.

a PRIFTIN-csoportban 502 HIV-negatív és 36 HIV-pozitív beteget randomizáltak, a rifampin-csoportban pedig 502 HIV-negatív és 35 HIV-pozitív beteget randomizáltak kezelésre. A HIV-fertőzött betegek beiratkozását abbahagyták, amikor a PRIFTIN kombinációs csoport 4 36 betegéből rifampin-rezisztens izolátumokkal relapszáltak.

az alábbi 9. táblázat a köpet konverziójának értékelését tartalmazza a kezelés végén (összesen 6 hónap: 2 hónapos kezdeti és 4 hónapos randomizált folytatólagos kezelés) és relapszus arányok a követés végén (24 hónap) minden HIV-negatív betegnél, akiket randomizáltak a kezelésre. A pozitív tenyésztés vagy egy köpetmintán alapult, > 10 kolónia szilárd táptalajon, vagy legalább 2 pozitív köpetminta folyékony vagy szilárd táptalajon. A betegek többségében azonban minden látogatáskor csak egy köpetmintát gyűjtöttek.

9. táblázat: Klinikai kimenetel aktív pulmonalis tuberkulózisban szenvedő HIV-negatív betegeknél (2. Vizsgálat)

HIV-negatív betegeknél magasabb relapszus arányt figyeltek meg azoknál a betegeknél, akiknek pozitív köpetkultúrája volt 2 hónap (azaz a vizsgálat randomizálásának idején), kavitáció mellkasröntgenenés bilaterális pulmonalis érintettség.

hatvanegy HIV-pozitív beteget vizsgáltak relapszus szempontjából. A relapszus aránya 16,7% (5/30) volt a PRIFTIN-csoportban és 9,7% (3/31) a rifampin-csoportban. HIV-pozitív betegeknél a PRIFTIN kombinációs csoport 4 5 relapszusából M. tuberkulózis törzsek rifampin monoresistance. A heti kétszeri rifampin / izoniazid csoportban egyetlen relapszus törzs sem szerzett gyógyszerrezisztenciát.

a vizsgálatban résztvevők halálozási aránya nem különbözött a két kezelési csoport között.

látens tuberkulózis fertőzés

egy multicentrikus, prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos vizsgálat összehasonlította a priftin 12 heti adagjának hatékonyságát izoniaziddal (3rpt/INH kar) közvetlenül megfigyelt terápiával alkalmazva 9 hónapos napi önmagában adott izoniaziddal (9INH kar). A vizsgálatba olyan két éves vagy annál idősebb betegeket vontak be, akiknél pozitív tuberkulin bőrteszt volt, és akiknél magas volt a tuberkulózis progressziójának kockázata. A beiratkozott betegek közé tartoztak azok, akik szoros kapcsolatban álltak egy aktív tuberkulózisban szenvedő beteggel betegség, nemrégiben (két éven belül) pozitív tuberkulin bőrtesztre való áttérés, HIV-fertőzés vagy fibrózis a mellkas röntgenfelvételén. A PRIFTINT tömeg szerint adagolták, legfeljebb heti 900 mg-ig. Az izoniazid mg / kg dózisát életkor alapján határozták meg, legfeljebb heti 900 mg-ra a 3rpt / INH karban és napi 300 mg-ra a 9inh karban .

az eredménymutató az aktív tuberculosis betegség kialakulása volt, amelyet tenyésztéssel igazolt tuberkulózisként határoztak meg felnőtteknél, valamint tenyésztéssel igazolt vagy klinikai tuberkulózisként 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, a vizsgálatba való bevonás után 33 hónappal. Azok a betegek, akiket a beiratkozás után alkalmatlannak találtak, mert aktív tuberkulózis-betegségük volt, kapcsolatba kerültek egy forrás esettel kultúra-negatív vagy gyógyszer-rezisztens tuberkulózis-betegség eseteivel, vagy nincs információ az M érzékenységéről. a tuberkulózist, valamint a kezdeti és ismételt teszteken pozitív TST-t nem mutató kisgyermekeket kizárták az elemzésből.

10. táblázat: randomizált betegek kimenetele a beiratkozás után 33 hónappal *

a 9inh kezelési csoportban a tizenhárom tenyészet által megerősített eset közül kettő izoniazid-monorezisztensnek bizonyult. A 3rpt / INH kezelési csoportban a hét eset egyike rifampin-rezisztens, izoniazid-érzékeny M. bovis fertőzés volt.

gyermekgyógyászati Alvizsgálat

a gyermekek bevonását meghosszabbították, miután a fő vizsgálatban elérték a betegek teljes célszámát. Mind a fő vizsgálatból, mind a kiterjesztésből származó adatokat összesítették, ami 375 gyermek analízisére alkalmas populációt eredményezett a 3RPT/INH karon és 367 gyermek a 9INH karon.

HIV Alvizsgálat

a HIV-pozitív betegek bevonását meghosszabbították, miután a fő vizsgálatban elérték a betegek teljes célszámát. Mind a fő vizsgálatból, mind a kiterjesztésből származó adatokat összesítették, ami 206 beteg analízisére alkalmas populációt eredményezett a 3RPT/INH csoportban és 193 beteget a 9INH csoportban. A tuberkulózis betegség 2/206 betegnél alakult ki a 3rpt/INH csoportban (kumulatív arány, 1.01%) és 6/193 betegnél a 9inh csoportban (kumulatív Arány, 3,45%). A kezelést befejező betegek aránya a 3rpt/INH és a 9inh csoportban 88,8%, illetve 63,7% volt, a különbség 25,1%, 95% CI (16,8, 32,9) volt.