absztrakt

a propilénglikol (PG) olyan oldószer, amelyet általában olyan gyógyszerekben használnak, amelyek alacsony dózisok esetén jóindulatúak, de felnőtteknél és gyermekeknél nagy dózisok esetén toxicitást okozhatnak. Leírunk egy esetet és a propilénglikol toxicitás fiziológiai következményeit, amelyek egy kritikusan beteg, refrakter myoclonic status epilepticusban szenvedő serdülő férfiban nyilvánulnak meg, több PG-tartalmú gyógyszerrel (lorazepam, fenobarbitál és pentobarbitál) agresszíven kezelve—mindezt az elfogadott adagolási irányelvek és a teljes napi PG-expozíció mellett, amelyet korábban biztonságosnak ismertek el. A klinikai toxicitás során az ágy melletti echokardiográfiával végzett hemodinamikai mérésekről is beszámoltak. A klinikusoknak magasnak kell lenniük a propilénglikol-toxicitás gyanúja PG-tartalmú gyógyszerekkel kezelt betegeknél, még akkor is, ha a teljes PG-expozíció alacsonyabb, mint a jelenleg elfogadott határértékek.

1. Bevezetés

a propilénglikol (PG) egy gyógyszerekben általánosan használt segédanyag, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala “általánosan biztonságosnak ismer el” a 21 CFR 184.1666 alatt . A klinikai toxicitást jól leírták mind a felnőttek, mind a PG-tartalmú gyógyszerek, köztük lorazepam, diazepam, pentobarbitál, trimetoprim-szulfametoxazol, esmolol, fenitoin, fenobarbitál, etomidát, nitroglicerin, multivitamin készítmények és ezüst-szulfadiazin . A PG toxicitás tipikus megjelenése az anion és az osmol gap metabolikus acidózis megjelenése, amely hemodinamikai labilitással, veseelégtelenséggel és kezeletlen, több szervrendszer diszfunkciójával jár. Ennek a toxidrómnak a megjelenése szempontjából alapvető fontosságú a PG “mérgező” dózisának biztosítása, mivel számos, az intenzív osztályon általánosan alkalmazott terápiás gyógyszer tartalmaz PG – t, és az alacsony dózisok biztonságosnak tekinthetők. Ami mérgezőnek tekinthető, jelenleg nem ismert. Míg az Egészségügyi Világszervezet javasolja a PG maximális bevitelét az élelmiszer-adalékanyagokban 25 mg/kg/nap, ez a határérték nem vonatkozik a gyógyszer segédanyagaira, ahol a toxicitást sokkal nagyobb adagokban jelentik . Az Egyesült Államokban nincsenek hivatalos ajánlások a napi maximális PG-dózisokra vonatkozóan. Az ajánlott maximális felnőtt lorazepám adag (166 mg/nap) alkalmazása esetén 69 g/nap PG biztonságosnak tekinthető egy 70 kg-os, normál vese-és májműködésű felnőtt esetében . A gyermekpopulációra extrapolálva (napi maximális lorazepam adag 2,4 mg/kg vagy 0,1 mg/kg/óra), körülbelül 1 g/kg / nap lenne a PG expozíció felső határa. A gyermekek PG-toxicitásának elkerülése érdekében javasolták az e határértéknek megfelelő egyéb általánosan alkalmazott intravénás gyógyszerek maximális napi gyermekdózisát ; a fenti határértékeket alátámasztó bizonyítékok azonban gyengék, és a korábbi jelentések szerint a gyermekek sokkal nagyobb dózisú PG-tartalmú gyógyszereket (9 g/kg/nap) kapnak klinikai toxicitás nélkül . A PG-tartalmú gyógyszerek alkalmazása rendkívül gyakori, de a javasolt adagolási határ jelenléte gyermekeknél a gyermekgyógyászati szakirodalom számos jelentésével kombinálva meghaladja ezt a határértéket a PG toxicitás kialakulása nélkül a PG biztonságos adagolására vonatkozó határértékek felírása klinikai talány minden kritikus betegeket gondozó szakember számára gyermekek. Bemutatunk egy esetet a PG toxicitás és a kapcsolódó fiziológiai következmények egy serdülő férfi, egyedülálló abban, hogy ő kapott PG alacsonyabb dózisban, mint az előírt határértéket, és korábban úgy gondolták, hogy biztonságos.

2. Eset bemutatása

egy 13 éves, 32 kg-os férfi, akinek a kórtörténetében jelentős volt a dystonia és a tanulási nehézségek, közvetlenül felvették a gyermek intenzív osztályra az újonnan kialakuló myoclonusos status epilepticus értékelésére és kezelésére. A Burst szuppressziót a következő gyógyszerek (teljes napi mg/kg) beadását és titrálását követő kórházi napon érték el: lorazepám (0,4 mg/kg), levetiracetám (50 mg/kg), foszfenitoin (30 PE/kg), fenobarbitál (40 mg/kg), midazolám (2 mg/kg/óra), pentobarbitál (5 mg/kg terhelés, 4 mg/kg/óra), piridoxin (100 mg) és izoflurán (0, 5%). A Burst szuppressziót a következő két napban midazolámmal (2 mg/ttkg/óra), pentobarbitállal (4 mg/ttkg/óra) és izofluránnal (burst szuppresszióig titrálva) folytatták. Az első három kórházi nap átlagos napi PG-expozíciója 1 g/kg/nap, 0,8 g/kg/nap, illetve 0,8 g/kg/nap volt. A vese-és májfunkció az első három napban a normál határokon belül volt. A harmadik kórházi napon a beteg akut, súlyos disztribúciós sokkot alakított ki, amely négy különálló vazopresszorra volt refrakter nagy dózisban (maximális infúziós sebesség): noradrenalin (0,4 mcg/kg/perc), epinefrin (0,3 mcg/kg/perc), dopamin (20 mcg/kg/perc) és vazopresszin (0,15 egység/kg/óra). Ezenkívül a vazoplegia refrakter volt a metilénkék beadására. A fizikális vizsgálat releváns volt a meleg végtagok, a gyors kapilláris utántöltés, a határoló impulzusok és a hiperdinamikus precordium esetében. Az elektrokardiogram kimutatta a sinus ritmust az elülső vezetékek újonnan kialakuló ST depressziójával, az inferolaterális vezetékek T-hullám inverziójával, az 1.fokú A-V blokkkal, a biatrialis megnagyobbodással, a bal tengely eltérésével és az ST emelkedésével, a lehetséges myocardialis sérüléssel kapcsolatos megállapításokkal (lásd 1. ábra). Az ágy melletti echokardiográfiát 115 ütés/perc pulzusszám mellett végezték, amely hyperdynamic biventricularis funkciót mutatott, pericardialis folyadékgyülem vagy regionális falmozgási rendellenességek, valamint normális biventricularis szisztolés és diasztolés funkció nélkül. Az lvot impulzushullámú Doppler-kihallgatása az apikális hosszú tengely nézetben 14,7 cm sebesség-idő integrál (VTI)volt. Az lvot VTI módszerrel a szívteljesítmény mérésére (lvot terület 6 lvot VTi) a stroke térfogata (SV) 42 mL volt. A beteg testfelülete (BSA) 1,14 m2 volt, így a szívteljesítmény (SV 6 HR) 4 volt.83 L/perc és a kardiális index (cardiac output/BSA) 4,24 L/perc / m2 volt. A laboratóriumi vizsgálatok hiperozmoláris anionrés metabolikus tejsavas acidózist tártak fel (anionrés 28, pH 7,05, bikarbonát 11 mmol/L, laktát 16 mmol/L és ozmol-rés 24). A disztális szöveti perfúzió másodlagosnak tűnt az ScvO2 90% és a CO2 gap 1 (centrális PvCO2-PaCO2) után. Figyelembe vették a szeptikus sokk, a PG toxicitás, a malignus hyperthermia és a mellékvese elégtelenség differenciáldiagnózisát. A későbbi terápia magában foglalta a széles spektrumú antibiotikumokat, a PG-tartalmú gyógyszerek (pentobarbitál) abbahagyását, az illékony érzéstelenítő abbahagyását, stresszdózisú hidrokortizon beadását és az intermittáló hemodialízis megkezdését. Az acidózis és a hemodinamikai instabilitás gyorsan normalizálódott a hemodialízis megkezdése után, és az elektrokardiogram eredményei normalizálódtak. A vérkultúrák negatívak maradtak. A véletlenszerű kortizolszint 16 órával a sokk kezdete előtt 5,8 mcg / dL volt. Vesekárosodás az akut dekompenzáció epizódját követően jelentkezett a hemodialízis megkezdése előtti 3. kórházi napon (kreatinin csúcsérték 1,9 mg/dL), és gyorsan megszűnt (kreatinin 1,1 mg/dL az első hemodialízis kezelést követően). A PG toxicitás diagnózisát megerősítették, amikor a pre-dialízis szérumminta PG-szintje visszatért a toxikus tartományba 35 mg/dL-nél.

1.ábra

elektrokardiogram.

3. Megbeszélés

akut, refrakter, disztributív sokk esetét mutatjuk be hiperozmoláris anionrés metabolikus tejsavas acidózis másodlagos a PG toxicitás miatt olyan betegnél, aki PG-t kap olyan dózisokban, amelyekről korábban úgy gondolták, hogy alacsony toxicitási kockázattal járnak. Míg arról számoltak be, hogy a toxicitás 18-25 mg/dL feletti PG szérumszintnél fordul elő , az ozmol-rést javasolták hasznosabb helyettesítő mérésként, figyelembe véve az ozmol-rés relatív sebességét a PG-szintekhez viszonyítva . Folyamatos lorazepam infúziókat kapó gyermekgyógyászati betegeknél az osmol-rés monitorozására vonatkozó iránymutatást a közelmúltban fejlesztették ki azzal az ajánlással, hogy váltson alternatív nyugtatóra, ha az osmol-rés 62 mOsm / kg . Mivel a PG 30% – a glükuronid konjugátum formájában a vesén keresztül választódik ki, a maradék változatlan formában a vizelettel ürül, vagy közbenső melléktermékekké (Laktát, CO2) metabolizálódik, a vesekárosodás a klinikai toxicitás kialakulásának ismert kockázati tényezője . Míg ez a beteg a sokk epizódja alatt veseműködési zavar alakult ki, feltételezzük, hogy vesekárosodásának etiológiája multifaktoriális volt mind a hipoperfúzió, mind a PG toxicitás miatt. Míg a PG toxicitás valószínűleg a hemodinamikai összeomlást okozta, a PG-ről is kimutatták, hogy közvetlenül citotoxikus a proximális vese tubuláris sejtekre . Mivel a dialízis eltávolítja mind a PG-t, mind a kreatinint, veseműködési zavarának pontos etiológiája ismeretlen. Míg a PG toxicitás klinikai megjelenése utánozhatja a szeptikus sokkot, a szepszis összes tesztje negatív volt, betegünk pedig hirtelen javult a PG toxicitásra irányuló terápiákra adott válaszként, nevezetesen, dialízis. Ez a PG-toxicitás egyedülálló esete, mivel ez a beteg a jelenleg elfogadott gyógyszeres adagolási gyakorlaton belül kapott terápiát, átlagos teljes napi PG-expozíciója pedig 1 g/kg/nap vagy az alatt volt. Továbbá tudomásunk szerint ez az első eset a gyermekgyógyászatban, amely dokumentálja a hemodinamikai fiziológiai méréseket echokardiográfiával egy serdülőkorban, a PG toxicitás klinikai megnyilvánulásaival.

Az Egyesült Államokban nincsenek hivatalos adagolási ajánlások a PG-ről, mint az FDA gyógyszereinek segédanyagáról. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) közzétett egy 2003-as iránymutatást az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek segédanyagainak címkézéséről. Felismerték, hogy bizonyos segédanyagok, beleértve a PG-t is, alacsony dózisokban inertekde magasabb dózisok esetén kockázatot jelenthetnek az emberekre. Az iránymutatás előírta, hogy a PG csomag címkézése figyelmeztető nyilatkozatot tartalmazzon, amelynek tartalmaznia kellett a gyermekek 200 mg/kg/nap” küszöbdózisát”. Ezt a küszöbértéket úgy határozták meg, mint az a dózis, amelynél farmakológiai hatás várható, de ez nem a legmagasabb elfogadható napi dózis, így nem adagolási határérték. Az iránymutatás 2014-es felülvizsgálatának tervezetében a gyermekek küszöbdózisát napi 500 mg/kg-ra emelték a PG közzétett biztonsági adatainak felülvizsgálatát követően . Tapasztalataink azt mutatják, hogy a jelenleg extrapolált gyermekkori határ (1 g/kg/nap) betartása a fennmaradt szakirodalom nem elegendő ennek a toxidrómnak a kialakulásának megakadályozásához kritikusan beteg gyermekek. Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat mind az EMA által javasolt alacsonyabb dózis biztonságosságának megerősítéséhez, mind az FDA hivatalos ajánlásainak megadásához, javasoljuk, hogy a szakembereknek tisztában kell lenniük ezekkel a hiányosságokkal, és ébernek kell maradniuk a PG toxicitás értékelésében, még biztonságosnak hitt dózisok esetén is.

4. Következtetés

összefoglalva, elengedhetetlen, hogy az egészségügyi szolgáltatók fenntartsák a PG-toxicitás gyanújának magas indexét a PG-tartalmú gyógyszereket kapó betegek kezelése során, és fontolóra vegyék az osmol gap monitorozását a klinikai toxicitás megelőzése és korai beavatkozása érdekében, különösen a hyperosmoláris anion gap metabolikus tejsavas acidózissal szemben, az ischaemiával összhangban lévő elektrokardiogram-eredményekkel.

rövidítések

PG:	propilénglikol
FDA:	Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala
LVOT:	bal kamrai kiáramlási traktus
VTI:	sebesség-idő integrál
SV:	Stroke volumen
BSA:	testfelület.

beleegyezés

a szerzők írásbeli beleegyezést kaptak az ebben az esetjelentésben leírt beteg szüleitől.

közzététel

a szerzők jelezték, hogy nincsenek pénzügyi kapcsolataik a cikk szempontjából.

versengő érdekek

a szerzőknek nincs összeférhetetlenségük.