Ribociclib az előrehaladott hormonreceptor-pozitív emlőrák első vonalbeli kezelésére: a Monaleesa-2 vizsgálat alcsoportelemzéseinek áttekintése
az emlőrák az új rákos esetek 30%-át (252 710), a nők rákos halálozásának 14%-át (40 610) teszi ki az emlőrák USA, a 2017-es statisztikák szerint . A zsigeri válság eseteit kivéve a fejlett hormonreceptor-pozitív (HR+) emlőrák ellátásának színvonala magában foglalja az endokrin terápiát (ET) önmagában vagy célzott terápiával kombinálva . Azonban sok újonnan diagnosztizált előrehaladott emlőrákban szenvedő beteg egy éven belül előrehalad az egyszeri aromatáz inhibitorokkal végzett kezelés után , és a többség végül endokrin rezisztenciát alakít ki . Ezért az optimális első vonalbeli kezelési lehetőségek azonosítása, amelyek késleltetik a betegség progresszióját lokálisan előrehaladott vagy áttétes rákban szenvedő betegeknél kritikus .
rendelkezésre álló első vonalbeli opciók
a vizsgálatok “első vonalbeli” besorolása gyakran nem egyértelmű, mivel mind a korábban (neo)adjuváns ET-expozícióval rendelkező, mind az ET-t nem kapó betegeket elsővonalbeli kezelésben részesülő betegeknek tekintik előrehaladott emlőrák . Azonban olyan tényezők, mint a tumorbiológia különbségei, a kezelési megközelítések, valamint az előzetes kezelés megkezdése és időtartama (ha van ilyen) jelentős szempontok, amelyek tájékoztatják a kezelési döntéseket . Az endokrin rezisztencia késleltetésére számos, a ciklin D1/ciklin-függő kináz (CDK) útvonalat célzó terápiát fejlesztettek ki, beleértve a rapamicin (mTOR) inhibitorok emlős célpontját, foszfatidilinozitol-3-kináz (PI3K) inhibitorok/protein kináz B (AKT) inhibitorok és CDK inhibitorok . A CDK4/6 útvonal megcélzása a letrozollal kombinált CDK4/6 inhibitorokkal történő kezelés révén a progressziómentes túlélés (PFS) jelentős javulásához vezetett, összehasonlítva azzal, amelyet az egyszeri ET-vel értek el az első vonalbeli HR+ emlőrákban .
jelenleg három CDK4 / 6 inhibitort, a palbociclib-et, a ribociclib-et és az abemaciclib− et az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) jóváhagyta első vonalbeli kombinációs terápiaként aromatáz inhibitorral a HR+/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2 -) előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésében. Ezek a CDK4 / 6 inhibitorok szignifikánsan javították a medián PFS-t az endokrin monoterápiához és/vagy placebóhoz képest randomizált vizsgálatokban . A Ribociclib egy orálisan biológiailag hozzáférhető kis molekula, amely szelektíven gátolja a CDK4/6-ot, ezáltal gátolja a retinoblastoma fehérje foszforilációját, amely megakadályozza a sejtciklus progresszióját és megállítja a sejtciklust a G1 fázisban . 2017-ben az amerikai FDA jóváhagyta a ribociclib-et a 3. fázisú MONALEESA-2 vizsgálat eredményei alapján, 668 előrehaladott emlőrákban szenvedő beteg (ClinicalTrials.gov szám, NCT01958021), amelyben a ribociclib + letrozollal végzett kezelés elérte a PFS végpontot (relatív hazárd (HR) = 0,56; 95%–os konfidencia intervallum (CI) 0,43-0,72) . A palbociclib kezdeti amerikai FDA jóváhagyása a 2 .fázisú PALOMA-1 vizsgálat (NCT00721409) eredményein alapult, amelyben a palbociclib + letrozol kezelés megduplázta a PFS-t a monoterápiával összehasonlítva letrozol (20,2 vs 10,2 hónap, HR = 0,488, 95% CI 0,319–0,748, P = 0,0004). A randomizált (2:1 arány) 3.fázisú Paloma-2 vizsgálatban (NCT01740427) a PFS a palbociclib + letrozollal kezelt betegeknél 24,8 hónap volt (95% CI 22,1–nem becsülhető), szemben a placebo + letrozol csoport 14,5 hónapjával (95% CI 12,9–17,1) (HR = 0,58; 95% CI 0,46-0,72; P < 0.001), a klinikai haszonarány (CBR) pedig 84,9% volt, szemben a két csoport 70,3% – ával . Az abemaciclib + aromatáz inhibitor első vonalbeli jóváhagyása a randomizált 3 .fázisú MONARCH 3 vizsgálaton (NCT02246621) alapult, amelyben az abemaciclib + aromatáz inhibitor szignifikánsan meghosszabbította a PFS–t a placebo + aromatáz inhibitorral szemben (medián PFS: nem érte el a 14,7 hónapot; HR = 0,54; 95% CI 0,41-0,72; P = 0,000021) . A CBR 78,0% volt az abemaciclib csoportban, szemben a placebo csoport 71,5% – ával. A HR + előrehaladott emlőrák másik elérhető első vonalbeli kezelési lehetősége a teljes dózisú fulvesztrant, egy szelektív ösztrogén-receptor lebontó . A randomizált, kettős-vak, 3. fázisú FALCON vizsgálatban HR+ emlőrákban szenvedő betegeknél a PFS szignifikánsan meghosszabbodott az elsővonalbeli 500 mg-os fulvesztrant-kezeléssel (n = 230) az anasztrozollal (N = 232) összehasonlítva (HR = 0,797; 95%–os CI 0,637-0,999; P = 0,0486), a PFS medián értéke sorrendben 16,6 hónap volt, szemben a 13,8 hónappal .
A MONALEESA-2 összesített eredményei
a MONALEESA-2 egy nemzetközi, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 3 .fázisú vizsgálat volt, amelyet korábban részletesen leírtak. A MONALEESA – 2 vizsgálatot a helyes klinikai gyakorlatra vonatkozó iránymutatásokkal és a Helsinki Nyilatkozat rendelkezéseivel összhangban végezték. Összesen 668 beteget, akiktől írásbeli tájékozott beleegyezést kaptak, véletlenszerűen osztottak be 1:1 orálisan ribociclib + letrozol vagy placebo + letrozol kezelésben részesültek, és a betegség helye szerint (máj-és/vagy tüdőáttétek jelenléte vagy hiánya) rétegződtek . Postmenopausában lévő, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HR + / HER2-emlőrákban szenvedő nők, akiknél 6-1 mérhető lézió volt (response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1), vagy 1 .számú, túlnyomórészt lítikus csontlézió, valamint egy keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) státusza, amely 1 volt. Azokat a betegeket, akik korábban előrehaladott emlőrák (beleértve az ET-t vagy a kemoterápiát), gyulladásos emlőrák vagy aktív szívbetegség miatt szisztémás kezelésben részesültek, vagy akiknek kórtörténetében szívműködési zavar szerepelt (korrigált QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) > 450 ms), kizárták . A kezdeti időközi elemzés (adatok cut-off date, 29 Január 2016), a vizsgálat teljesítette az elsődleges végpont PFS. A ribociclib-kezelést kapó betegeknél a progresszió relatív kockázata 44% – kal alacsonyabb volt (P = 3, 29 6-10 6), mint a placebo-csoportban. A ribociclib-kezelést kapó csoportban 195 beteg (58%) maradt kezelésben, míg a placebo-csoportban 154 beteg (46%). A medián PFS a placebo-csoportban 14,7 hónap elteltével jelentkezett, de a ribociclib-csoportban a kezelés folytatása miatt nem alakult ki. A CBRs 79,6% volt a ribociclib-csoportban és 72,8% a placebo-csoportban a kezelni szándékozott populációban és 80,1% és 71,8% volt a mérhető betegségben szenvedő betegeknél (p = 0,02 mindkét populációban). A vizsgálati populáció 20% – ánál előforduló leggyakoribb nemkívánatos események a következők voltak: neutropenia, hányinger, fertőzések, fáradtság, hasmenés, alopecia, leukopenia, hányás, arthralgia, székrekedés, fejfájás és hőhullámok. A leggyakoribb 3/4 fokozatú AEs (> 3%) a neutropenia, leukopenia, kóros májfunkciós értékek, fertőzések és hányás volt. A ribociclib dóziscsökkentéséhez vezető mellékhatások a ribociclib + letrozolt kapó betegek 50, 6% – ánál fordultak elő, szemben a 4-gyel.A placebo + letrozolt kapó betegek 2% – ánál, valamint a ribociclib + letrozol AEs miatt történő végleges abbahagyása a betegek 7, 5% – ánál fordult elő. A dóziscsökkentéshez leggyakrabban vezető mellékhatás a neutropenia volt(n = 104/169 beteg, akiknél a ribociclib-csoportban a mellékhatások miatt csökkent a dózis, szemben a placebo-csoportban nem volt beteg). Kezelés közben bekövetkező halálesetekről számoltak be, az ok-okozati összefüggéstől függetlenül, három ribociclib + letrozollal kezelt betegnél (0,9%), szemben egy placebóval + letrozollal kezelt beteggel (0,3%). A ribociclib + letrozolt szedő betegek halálozási okai a következők voltak: progresszív betegség, halál (ok ismeretlen) és hirtelen halál (3.fokozatú hypokalaemia és 2. fokozatú QT-megnyúlás esetén). A monaleesa-2 alcsoport analízisébe bevont populációk demográfiai adatai kiegyensúlyozottak voltak, és a vizsgálat medián időtartama minden alcsoportban 12 hónap volt. A medián PFS és CBR eredmények a ribociclib csoportot részesítették előnyben az összes előre meghatározott alcsoportban. A ribociclib + letrozol biztonságossági profilja minden alcsoportban hasonló volt (1.táblázat). A monaleesa-2 második teljes túlélési időközi analízisének (data cut-off, 2 január 2017) eredményei azt mutatták, hogy a PFS előnye a ribociclib esetében 25,3 hónap volt, szemben a placebo–csoport 16,0 hónapjával (HR = 0,568; 95% CI 0,457-0,704; P = 9,63 10-8!), a PFS előnye a betegek alcsoportjai között következetes volt (Hortobágyi GN et al. A monaleesa-2 frissített eredményei, Az első vonalbeli ribociclib + letrozol III. fázisú vizsgálata hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban. Poszter az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság éves találkozóján, Chicago, IL, USA; 2-6 Június 2017) (Ábra. 1). Ez a felülvizsgálat azonban megvitatja az ideiglenes nyugdíjpénztári adatok cut-off (29 Január 2016) eredményeit, hacsak másként nem jelezzük.
a lokálisan értékelt PFS MONALEESA-2 alcsoport elemzése. Adatok cut-off, 2 január 2017 (Hortobágyi GN et al. A monaleesa-2 frissített eredményei, Az első vonalbeli ribociclib + letrozol III. fázisú vizsgálata hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban. Poszter az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság éves találkozóján, Chicago, IL, USA; 2-6 június 2017). CI konfidencia intervallum, ECOG PS Keleti szövetkezeti onkológiai csoport teljesítmény állapota, er ösztrogénreceptor, ET endokrin terápia, EXE exemestane, HR hormon receptor, NSAI nem szteroid aromatáz inhibitor, PFS progressziómentes túlélés, PGR progeszteron receptor, TAM tamoxifen
idős betegek
becslések szerint több mint 40% az emlőrákos betegek % -a 65 éves . A fiatalabb nőkkel összehasonlítva az idős (65 éves) nők mellrákja kevésbé agresszív betegség lefolyással, a társbetegségek magasabb előfordulásával, a műtét nagyobb elkerülésével és a kizárási kritériumok vagy a kezelési toxicitás miatt alacsonyabb vizsgálati beiratkozással társult . Ezek a tényezők az életkorral összefüggő funkcionális képesség és az életminőség mellett befolyásolják a kezelési döntéseket.
a MONALEESA-2-ben 295 beteg (44%) 65 éves volt, ebből 150 beteget randomizáltak ribociclib + letrozol kezelésre; a többi beteg placebo + letrozolt kapott. < 65 éves betegeknél 184-et randomizáltak a ribociclib-csoportba, 186-ot pedig a placebo-csoportba. Összességében a kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a 65 éves betegek és a < 65 évesek között, kivéve az ECOG performance status pontszámok magasabb, 1-es arányát az idős betegek körében. A ribociclib + letrozol kombináció szignifikánsan javította a PFS-t a placebo + letrozolhoz képest mind a 65 éves betegeknél (HR = 0, 608, 95% CI 0, 394–0.937) és a < 65 éves betegeknél (HR = 0, 523, 95% CI 0, 378–0, 723; ábra. 2a, 1b). 65 éves betegeknél a PFS mediánja 18, 4 hónap volt a placebo + letrozol csoportban, szemben a 13, 0 hónappal a < 65 éves betegeknél. A PFS mediánját nem érték el a 65 éves, és < 65 éves betegek alcsoportjában a ribociclib + letrozol csoportban. 65 éves betegeknél a ribociclib-csoportban a placebo-csoportban a teljes válaszarány (ORR) 37% vs 31% volt, szemben a < 65 éves betegek 44% vs 25% – ával.
Kaplan-Meier görbék, amelyek PFS eredményeket mutatnak a < 65 éves betegek, B 65 éves betegek, C visceralis metasztázisban szenvedő betegek, d betegek magas betegségterheléssel és e betegek de novo betegségben. CI konfidencia intervallum, HR relatív hazárd, NR nem érte el, PFS progressziómentes túlélés
a ribociclib + letrozol biztonságossági profilja a 65 éves betegeknél hasonló volt a < 65 éves betegeknél megfigyelthez, és összhangban volt a biztonságossági profillal a teljes népesség (1 .táblázat). 3. / 4. fokozatú AEs a betegek 20% – ánál mindkét karon (ribociclib vs placebo) neutropenia (65 év, 60% vs 0%; < 65 év, 59% vs 2%) és leukopenia (65 év, 21% vs 1) volt%; <65 év, 21% vs 1%); 3./4. fokozatú májenzim emelkedést jelentettek a betegek 9% vs 2% – ánál, a 65 éves betegek 10% vs 3% – ánál < 65 éves betegeknél. A ribociclib + letrozol csoportban a kezelés nemkívánatos események miatt történő abbahagyása a betegek 13% – ánál, illetve 12% – ánál fordult elő 65 éves korban, < 65 év alatt. A Ribociclib-csoportban az AEs miatti dózismegszakítás a betegek 71% – ánál fordult elő 65 éves, míg a < 65 éves betegek 66% – ánál. A Ribociclib + letrozol csoportban az AEs miatti dóziscsökkentés a betegek 53% – ánál, illetve 49% – ánál fordult elő 65 éves korban, < 65 év alatt. A Neutropenia volt a leggyakoribb mellékhatás, amely az adagolás megszakításához vagy csökkentéséhez vezetett mindkét csoportban. A ribociclib dózisintenzitása 86% volt a 65 éves betegeknél, és 90% a < 65 éves betegeknél. A ribociclib-csoportban 1 65 éves, 6. fokozatú betegnél fordult elő a QTcF megnyúlása (> 500 ms). Megbízható PFS adatok, valamint a dóziscsökkentések és a kezelés abbahagyásának alacsony aránya arra utal, hogy a ribociclib + letrozol hatékony elsővonalbeli kezelési lehetőség, kortól függetlenül.
visceralis betegség
a MONALEESA-2-ben 393 betegnél (59%) volt visceralis metasztázis (beleértve a májat, a tüdőt és/vagy más metasztatikus helyeket) (Burris ha et al. Első vonalbeli ribociclib + letrozol HR+/HER2– előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, amelyek visceralis metasztázisokkal vagy csak csontbetegséggel járnak: a MONALEESA-2 vizsgálat alcsoport-elemzése. Poszter bemutatott San Antonio Mellrák Szimpózium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016). A kezelés abbahagyásának elsődleges oka mindkét betegcsoportban a betegség progressziója volt a visceralis betegségben szenvedő betegek 28% – ánál, szemben a betegek 47% – ával (ribociclib vs placebo csoport). A ribociclib + letrozol kezelés előnyeit visceralis metasztázisban szenvedő betegeknél figyelték meg (Burris ha et al. Első vonalbeli ribociclib + letrozol HR+/HER2– előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, amelyek visceralis metasztázisokkal vagy csak csontbetegséggel járnak: a MONALEESA-2 vizsgálat alcsoport-elemzése. Poszter bemutatott San Antonio Mellrák Szimpózium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016) (ábra. 2c). A medián PFS-t a ribociclib–csoportban nem érték el (95% CI 19,3–nem érte el), és 13,0 hónap volt (95% CI 12,6–16,5) a placebo-csoportban (HR = 0,535; 95% CI 0,385-0,742). Azoknál a betegeknél, akiknek 3 áttéte van (magas betegségterhelés; ábra. 2D), összehasonlítható eredményeket figyeltek meg (Verma s et al. Ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol posztmenopauzás nőknél HR+ / HER2-előrehaladott emlőrákban és magas betegségterhelésben. Poszter bemutatott IMPAKT emlőrák konferencia, Brüsszel, Belgium; május 4-6 május 2017). A medián PFS 19,3 hónap volt (95% CI 17,1–nem érte el) a ribociclib + letrozol csoportban, szemben a 12,8 hónappal (95% CI 9,8–16,5) a placebo + letrozol csoportban (HR = 0,456; 95% CI 0,298-0,700). A 12 hónapos PFS Arány 71,5% volt a ribociclib + letrozol csoportban, szemben a placebo + letrozol csoport 53,5% – ával. A legjobb általános válasz (BOR) elemzése RECIST v1-enként.Az 1 azt mutatta, hogy a ribociclib + letrozol csoportban a betegek 45% – a, míg a placebo + letrozol csoportban a betegek 35% – a teljes vagy részleges választ adott.
a Ribociclib + letrozol kezelés visceralis metasztázisban szenvedő betegeknél hasonló biztonságossági profilt mutatott, mint a teljes populációban, függetlenül a betegség terhétől (Burris ha et al. Első vonalbeli ribociclib + letrozol HR+/HER2– előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, amelyek visceralis metasztázisokkal vagy csak csontbetegséggel járnak: a MONALEESA-2 vizsgálat alcsoport-elemzése. Poszter bemutatott San Antonio Mellrák Szimpózium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016; Verma s et al. Ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol posztmenopauzás nőknél HR+ / HER2-előrehaladott emlőrákban és magas betegségterhelésben. Poszter az IMPAKT mellrák konferencián, Brüsszel, Belgium; május 4-6 május 2017) (1.táblázat). Alacsony betegségterhelésű betegeknél a ribociclib adagjának megszakítására és csökkentésére (a ribociclib + letrozol csoportban) 153 (77, 7%), illetve 109 (55, 3%) betegnél volt szükség; a placebo (placebo + letrozol csoportban) 79 (40,3%), illetve 12 (6,1%) betegnél (Burris ha et al. Első vonalbeli ribociclib + letrozol HR+/HER2– előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, amelyek visceralis metasztázisokkal vagy csak csontbetegséggel járnak: a MONALEESA-2 vizsgálat alcsoport-elemzése. Poszter bemutatott San Antonio Mellrák Szimpózium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016). A ribociclib-csoportban 83 betegnél (42%), a placebo-csoportban pedig 111 betegnél (57%) jelentették a kezelés abbahagyását, amelyek közül a ribociclib-csoportban 8%, a placebo-csoportban 2% a nemkívánatos eseményekkel volt összefüggésben. A ribociclib-csoportban a kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások az emelkedett alanin-transzamináz (ALT; 4,6%), hányás (4,1%), emelkedett aszpartát-transzamináz (AST; 2,5%) és hányinger (1,5%) voltak. A magas betegségterhelésű alcsoportban a Ribociclib dóziscsökkentésének okai a betegek 50% – ánál (szemben a placebo 4% – ával), a ribociclib-csoportban a betegek 74% – ánál, a placebo-csoportban pedig 11% – ánál (Verma S et al. Ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol posztmenopauzás nőknél HR+ / HER2-előrehaladott emlőrákban és magas betegségterhelésben. Poszter bemutatott IMPAKT emlőrák konferencia, Brüsszel, Belgium; május 4-6 május 2017). A visceralis metasztázisok alcsoportjában előforduló gyakori mellékhatások az 1. táblázatban láthatók. A betegség terhétől függetlenül a Neutropenia és a leukopenia volt a leggyakoribb 3.és 4. fokozatú AEs. Ez a szubanalízis kiemeli, hogy a ribociclib + letrozol jelentős klinikai előnyökkel járhat zsigeri áttétekben szenvedő betegek számára.
csak csontos betegség
az emlőrák hátrányosan befolyásolhatja a betegek csontjainak egészségét. Becslések szerint az emlőrák a csontig metasztatizálódott a betegek körülbelül 65-85% – ában a betegség folyamán . A csont a metasztázis első helyét is jelenti a metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek 26-50% – ánál , az előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek körülbelül 70% – ánál metasztatikus csontbetegség . A MONALEESA-2 vizsgálatban a kizárólag csontot érintő betegség alcsoport (ribociclib csoport, n = 69; placebo csoport, n = 78) eredményei hasonlóak voltak a teljes populációban (Burris ha et al. Első vonalbeli ribociclib + letrozol HR+/HER2– előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, amelyek visceralis metasztázisokkal vagy csak csontbetegséggel járnak: a MONALEESA-2 vizsgálat alcsoport-elemzése. Poszter bemutatott San Antonio Mellrák Szimpózium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016). A PFS események száma 18 vs 32 volt a ribociclib + letrozol csoportban vs a placebo + letrozol csoportban. A kizárólag csontbetegségben szenvedő betegek PFS medián értéke nem érte el a ribociclib + letrozol csoportban a 15,3 hónaphoz képest a placebo + letrozol csoportban (HR = 0,690; 95% – os CI 0,381-1,249). A ribociclib + letrozol csoportban a betegek 10% – ánál, a placebo + letrozol csoportban pedig 4% – ánál figyeltek meg teljes vagy részleges választ.
a Ribociclib + letrozol biztonságossági profilja csak csontbetegségben szenvedő betegeknél megegyezett a teljes populációban megfigyeltekkel (Burris ha et al. Első vonalbeli ribociclib + letrozol HR+/HER2– előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, amelyek visceralis metasztázisokkal vagy csak csontbetegséggel járnak: a MONALEESA-2 vizsgálat alcsoport-elemzése. Poszter bemutatott San Antonio Mellrák Szimpózium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016) (táblázat 1). A ribociclib + letrozol csoportban a leggyakoribb 3/4-es fokozatú AEs (a betegek 20% – ánál) a neutropenia és a leukopenia volt. A ribociclib + letrozol csoportban az AEs miatti megszakításokat egy betegnél jelentették az alábbi AEs-ek mindegyikével kapcsolatban: emelkedett ALT, emelkedett AST, hepatocellularis sérülés, hepatotoxicitás, ízületi merevség, depresszió és interstitialis tüdőbetegség. A ribociclib + letrozol csoportban 54 (78,3%) és 35 (50,7%) betegnél, a placebo + letrozol csoportban pedig 30 (39,0%) és 3 (3,9%) betegnél volt szükség az adag megszakítására és csökkentésére. A MONALEESA-2 eredményei arra utalnak, hogy a ribociclib és letrozol kombinációs terápia segíthet csökkenteni a betegség progresszióját a csontban; ezek a megfigyelések azonban kis mintaméretűek, és nagyobb alcsoportokban további megerősítést igényelnek.
De novo betegség
A de novo előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeket akkor sorolják be, ha előrehaladott emlőrákban szenvednek, de korábban nem diagnosztizálták náluk az emlőrák korábbi stádiumát, és korábban nem kaptak kezelést, és visszaestek. A ribociclib + letrozol kezelés előnye 227 betegnél (34%) maradt fenn, akiknél a monaleesa-2 vizsgálatban de novo előrehaladott emlőrákban szenvedtek . A ribociclib vs placebo csoportban a De novo előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek 30% – ánál, illetve 43% – ánál függesztették fel a kezelést. De novo előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél a placebo + letrozol relatív dózisintenzitásának mediánja 100% volt; a ribociclib + letrozol relatív dózisintenzitása az adag módosítása ellenére 88% – on maradt.
a progressziómentes túlélés meghosszabbodott a De novo előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél a ribociclib csoportban a placebo csoporthoz képest (HR = 0,45; 95%-os CI 0,27–0,75) (ábra. 2e). A PFS mediánját nem érték el a ribociclib-csoportban vs 16.4 hónap a placebo csoportban. A 12 hónapos progressziómentes túlélés aránya a De novo előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél 82% volt a ribociclib csoportban, míg a placebo csoportban 66% volt. Az összes de novo előrehaladott emlőrákban szenvedő betegnél az ORR (ribociclib vs placebo) 47% vs 34%, a CBR pedig 83% vs 77% volt. Azoknál a De novo előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor mérhető betegség állt fenn, az ORR (ribociclib vs placebo) 56% vs 45%, a CBR pedig 82% vs 77% volt .
ribociclib + letrozol a De novo előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél hasonló biztonságossági profillal rendelkezett, mint a teljes populációban (1 .táblázat). A leggyakoribb 3. / 4.fokozatú AEs (a De novo előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek 20% – a, ribociclib vs placebo) a neutropenia (55% vs 1%) és a leukopenia (21% vs 0) volt; 3. / 4. fokozatú emelkedett AST a ribociclib-csoportban a betegek 6% – ánál fordult elő, a placebo-csoportban pedig egyik sem. Az emelkedett ALT események incidenciájáról nem számoltak be. A mellékhatások a betegek 48% – ánál, illetve 5% – ánál okozták az adag csökkentését, és a ribociclib-csoportban a betegek 66% – ánál, illetve a placebo-csoportban 15% – ánál okozták az adag megszakítását. A Neutropenia volt a leggyakoribb AE, amely az adag megszakításához vagy csökkentéséhez vezetett (a ribociclib-csoportban a betegek 49% – a). A monaleesa-2 adatai arra utalnak, hogy a ribociclib jelentős klinikai előnyökkel jár a De novo alcsoportban, a teljes populációhoz hasonló biztonságossági profillal.
előzetes kezelés
becslések szerint a kezdeti diagnóziskor nem metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek körülbelül 20-40% – A végül visszaesik, majd a visszatérő betegség későbbi kezelésében részesül . A korábbi (neo)adjuváns kezelés hatása a későbbi terápiára adott válaszra nem ismert . A ribociclib + letrozol csoportban a monaleesa-2 220 betegnél (66%), a placebo + letrozol csoportban pedig 221 betegnél (66%) volt visszatérő emlőrák. Összességében a ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol PFS előnyét figyelték meg a visszatérő emlőrákban szenvedő betegek körében (HR = 0,60; 95%–os CI 0,45-0,81) . Továbbá, a frissített adatkészletben végzett elemzésben (data cut-off, 2 január 2017), A ribociclib kezelés PFS előnye a kezelésmentes intervallum (TFI) időtartamától függetlenül fennmaradt (Blackwell KL et al. Későbbi kezelés hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nők számára, akik ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol kezelésben részesültek a III.fázisú MONALEESA-2 vizsgálatban. Poszter a San Antonio Mellrák szimpóziumon, San Antonio, TX, USA; 5-9 December 2017). A Ribociclib + letrozol javította a PFS–t a placebóhoz képest + letrozol 24 hónapos TFI (ribociclib, n = 64; placebo, n = 72; HR = 0,455; 95%–os CI 0,296-0,701) és TFI > 24 hónapos (ribociclib, n = 85; placebo, n = 77; HR = 0,455; 95% CI 0, 287-0, 720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.
a progressziómentes túlélést a (neo)adjuváns beállításokban kapott korábbi terápia típusa szerint is elemeztük (ideiglenes PFS-határ). A ribociclib csoportban 146 betegnél (44%) volt előzetes (neo)adjuváns kemoterápia és 175 betegnél (52%) volt előzetes (Neo)adjuváns ET (Conte P et al. Első vonalbeli ribociclib + letrozol HR+/HER2– előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, akik előzetes (neo)adjuváns terápiát kaptak: a MONALEESA-2 vizsgálat alcsoport-elemzése. Poszter a St. Gallen nemzetközi mellrák konferencián, Bécs, Ausztria; 15-18 március 2017). A placebo-csoportban 145 (43%), illetve 171 (51%) betegnél végeztek előzetes (neo)adjuváns kemoterápiát, illetve (neo)adjuváns ET-t. 74 beteg volt (mindegyik kezelési csoportban 37), akik rövid időtartamú (14 nap) letrozolt vagy anasztrozolt kaptak előrehaladott emlőrák miatt a beiratkozás előtt; e betegek közül 36 korábban (Neo)adjuváns ET-t is kapott (ribociclib csoport, n = 19; placebo, n = 17). A Ribociclib szignifikánsan növelte a PFS–t a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik előzőleg (HR = 0,548; 95% CI 0,384–0,780)vagy ET (HR = 0,538; 95% CI 0,384-0) adjuváns kemoterápiában részesültek.754), illetve előzetes (neo) adjuváns kemoterápiával (HR = 0,548; 95%–os CI 0,373–0,806) vagy ET (HR = 0,570; 95% – os CI 0,380-0,854) nem kezelt betegeknél (Conte P et al. Első vonalbeli ribociclib + letrozol HR+/HER2– előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, akik előzetes (neo)adjuváns terápiát kaptak: a MONALEESA-2 vizsgálat alcsoport-elemzése. Poszter a St. Gallen nemzetközi emlőrák konferencián, Bécs, Ausztria; 15-18 március 2017) (füge. 3a, b). A korábbi (neo)adjuváns kemoterápiában vagy ET-ben szenvedő betegeknél a medián PFS (ribociclib vs placebo) 19,3 hónap vs 13 volt.0 hónap mindegyik alcsoport esetében. Azoknál a betegeknél, akik korábban (neo)adjuváns kemoterápiában vagy ET-ben nem részesültek, a medián PFS-t a ribociclib-csoportban nem érték el, a placebo-alcsoportokban pedig 19,2 hónap volt. Úgy tűnik, hogy a korábbi kezelés nem befolyásolta a ribociclibre és letrozolra adott választ a korábbi kezelési sémával rendelkező és nem kezelt betegek HR-jének hasonlósága alapján. Korábbi (neo)adjuváns kemoterápiában szenvedő betegeknél az ORR 38% volt a ribociclib csoportban, szemben a placebo csoport 24% – ával; az ORR a ribociclib-csoportban 43%, a placebo-csoportban 30% volt, azoknál a betegeknél, akiknél korábban nem volt (neo)adjuváns kemoterápia. A prior (neo)adjuváns ET-ben szenvedő betegeknél az ORR 38% volt a ribociclib-csoportban és 26% a placebo-csoportban; az ORR 43% és 29% volt a ribociclib-csoportban a placebo-csoportban, a prior (neo)adjuváns ET-ben nem szenvedő betegeknél.
Kaplan-Meier görbék, amelyek PFS eredményeket mutatnak a korábbi CT-vel vagy anélkül, valamint B betegek előzetes ET-vel vagy anélkül a MONALEESA-2-ben. CI konfidencia intervallum, CT kemoterápia, ET endokrin terápia, HR relatív hazárd, NR nem érte el, PFS progressziómentes túlélés
a ribociclib biztonságossági profilja összhangban volt más alcsoportokéval (Conte P et al. Első vonalbeli ribociclib + letrozol HR+/HER2– előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, akik előzetes (neo)adjuváns terápiát kaptak: a MONALEESA-2 vizsgálat alcsoport-elemzése. Poszter a St. Gallen nemzetközi mellrák konferencián, Bécs, Ausztria; 15-18 március 2017). A ribociclib-csoportba tartozó, korábban kemoterápiában részesülő betegek 4% – ánál, illetve a placebo-csoportba tartozó betegek 2% – ánál, illetve a korábban kemoterápiában nem részesülő betegek 10% – ánál, illetve 2% – ánál állt fenn a dózis nemkívánatos események miatti abbahagyása. A mellékhatások a ribociclib-csoportban a kezelés megszakításához vezettek a korábbi ET-vel rendelkező betegek 9% – ánál, illetve 2% – ánál, illetve a ribociclib-csoportban a korábbi ET-vel nem rendelkező betegek 6% – ánál, illetve 3% – ánál a placebo-csoportban. Összességében a korábbi kezelésben részesülő betegek alcsoportjának eredményei arra utalnak, hogy a ribociclib ugyanolyan hatékony azoknál a betegeknél, akik korábban előrehaladott emlőrák miatt kaptak kezelést, és azoknál, akik nem. Az eredmények további támogatást nyújtanak a ribociclib első vonalbeli terápiájához letrozollal kombinálva a betegség kiújulása során vagy után kemoterápia vagy ET.
egyéb CDK4/6 inhibitorok és fulvesztrant
vizsgálatok Alcsoportelemzéseit általában kerülni kell a hatásossági eredmények közvetlen összehasonlítását a vizsgálatok során, mivel a vizsgálati elrendezésben mutatkozó különbségek megzavarhatják az értelmezést. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a PALBOCICLIB és az abemaciclib, valamint a fulvesztrant CDK4/6 inhibitorok HR+/HER2− előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeken végzett vizsgálataiból. A PALOMA-1 alcsoport analízise azt mutatta, hogy a palbociclib + letrozol szintén javította a medián PFS-t az önmagában adott letrozolhoz képest különböző alcsoportokban, például idős betegeknél (65 éves betegek), ductalis és lobularis carcinomában szenvedő betegeknél, valamint olyan betegeknél, akiknél a metasztázis csak csontokban vagy zsigeri vagy egyéb helyeken fordult elő . A vizsgálat teljes mintamérete azonban sokkal kisebb volt (n = 165), mint a MONALEESA-2, ami bármilyen értelmes összehasonlítás következtetését kihívást jelent. A Paloma-2 különböző alcsoportjainak hatásosságára vonatkozó adatok palbociclib + letrozol kezelés mellett korlátozottak, és többnyire összhangban vannak a vizsgálat általános hatékonyságával . A MONARCH 3 alcsoport-elemzéseinek adatai az abemaciclib + nem szteroid aromatáz inhibitor klinikai előnyeit mutatják a legtöbb beteg alcsoportban (Goetz MP et al. Az abemaciclib előnyei prognosztikai alcsoportokban: a MONARCH 2 és 3 vizsgálat összesített adatainak feltáró elemzése. Szóbeli előadás a San Antonio Mellrák szimpóziumon, San Antonio, TX, USA; December 5-9 December 2017). Megjegyzendő, hogy ezekben a feltáró alcsoportelemzésekben az abemaciclib hozzáadásával nem volt PFS előny a TFI-ben szenvedő betegeknél 36 hónap (HR = 0,833; 95% CI 0,457–1,517); összehasonlításképpen, azoknál a betegeknél, akiknél a TFI > 36 hónap a MONALEESA-2-ben, a ribociclib + letrozol PFS előnye volt (Blackwell KL et al. Későbbi kezelés hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nők számára, akik ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol kezelésben részesültek a III.fázisú MONALEESA-2 vizsgálatban. Poszter a San Antonio Mellrák szimpóziumon, San Antonio, TX, USA; 5-9 December 2017). Bár a FALCON vizsgálat legtöbb alcsoportjával kapott hatásossági adatok konzisztensek voltak a teljes populációval, és a fulvesztrant hatásosságát igazolták, visceralis metasztázisban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg a fulvesztrant és az anasztrozol PFS előnyeit (HR = 0,99; 95%–os CI 0,74-1,33), és a PFS medián értéke rövidebb volt a fulvesztrant csoportban (13,8 hónap vs 15,9 hónap; P = 0,0092) . Így a ribociclib jövőbeni vizsgálati eredményei fulvesztranttal kombinálva érdekes lesz arra következtetni, hogy a kombináció megváltoztathatja-e ezeket az eredményeket.