figyelmeztetések

az “óvintézkedések” szakasz részeként szerepel

óvintézkedések

öngyilkossági viselkedés és gondolatok

az antiepileptikumok (AED), beleértve a rufinamidot, növelik az öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés kockázatát az ilyen gyógyszereket bármilyen indikációban szedő betegeknél. A bármilyen INDIKÁCIÓJÚ AED-vel kezelt betegeknél monitorozni kell a depresszió, az öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a hangulat vagy a viselkedés szokatlan változásait.

199 placebo-kontrollos klinikai vizsgálat (mono – és adjuváns terápia) 11 különböző AED-en végzett összesített analízise azt mutatta, hogy az egyik AED-re randomizált betegeknél az öngyilkossági gondolkodás vagy viselkedés körülbelül kétszerese volt (korrigált relatív kockázat 1,8, 95% CI:1,2, 2,7), mint a placebóra randomizált betegeknél. Ezekben a vizsgálatokban, amelyek medián kezelési időtartama 12 hét volt, az öngyilkossági magatartás vagy gondolatok becsült előfordulási aránya 27 863 AED-vel kezelt beteg között 0,43% volt, szemben a 0-val.24% a placebóval kezelt 16 029 beteg között, ami az öngyilkossági gondolkodás vagy viselkedés körülbelül egy esetének növekedését jelenti minden 530 kezelt betegnél. A vizsgálatokban négy öngyilkosság volt a gyógyszerrel kezelt betegeknél, és egy sem a placebóval kezelt betegeknél, de ez a szám túl kicsi ahhoz, hogy bármilyen következtetést lehessen levonni a gyógyszer öngyilkosságra gyakorolt hatásáról.

az AED-ekkel kapcsolatos öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés fokozott kockázatát már az AED-ekkel végzett gyógyszeres kezelés megkezdése után 1 héttel megfigyelték, és ez a kezelés időtartama alatt fennmaradt. Mivel az elemzésben szereplő legtöbb vizsgálat nem haladta meg a 24 hetet, az öngyilkossági gondolatok vagy a 24 héten túli viselkedés kockázatát nem lehetett értékelni.

az öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés kockázata általában konzisztens volt a gyógyszerek között az elemzett adatokban. A különböző hatásmechanizmusú és számos indikációban előforduló AED-ek fokozott kockázatának megállapítása arra utal, hogy a kockázat minden indikációban alkalmazott AED-re vonatkozik. A kockázat nem változott jelentősen az életkor (5-100 év) szerint az elemzett klinikai vizsgálatokban. Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

az öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés relatív kockázata magasabb volt az epilepsziával végzett klinikai vizsgálatokban, mint a pszichiátriai vagy egyéb állapotokkal végzett klinikai vizsgálatokban, de az abszolút kockázati különbségek hasonlóak voltak az epilepszia és a pszichiátriai indikációk esetében.

bárki, aki rufinamid vagy bármely más AED felírását fontolgatja, mérlegelnie kell az öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés kockázatát a kezeletlen betegség kockázatával. Az epilepszia és sok más betegség, amelyre az AED-ket írják fel, maguk is társulnak morbiditással és mortalitással, valamint az öngyilkossági gondolatok és viselkedés fokozott kockázatával. Amennyiben a kezelés során öngyilkossági gondolatok és viselkedés alakul ki, mérlegelni kell, hogy ezeknek a tüneteknek az adott betegnél való megjelenése összefüggésben lehet-e a kezelt betegséggel.

a betegeket, gondozóikat és családjaikat tájékoztatni kell arról, hogy az AED növeli az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kockázatát, és tájékoztatni kell őket arról, hogy ébernek kell lenniük a depresszió jeleinek és tüneteinek megjelenésére vagy súlyosbodására, a hangulat vagy a viselkedés szokatlan változásaira, vagy az öngyilkossági gondolatok, viselkedés vagy az önkárosító gondolatok megjelenésére. Az aggodalomra okot adó magatartást azonnal jelenteni kell az egészségügyi szolgáltatóknak.

központi idegrendszeri reakciók

a rufinamid alkalmazása a Lennox-Gastaut szindrómában szenvedő 4 éves vagy annál idősebb betegek kontrollos klinikai vizsgálatában összefüggésbe hozható központi idegrendszeri mellékhatásokkal. Ezek közül a legjelentősebbek két általános kategóriába sorolhatók: 1) aluszékonyság vagy fáradtság, valamint 2) koordinációs rendellenességek, szédülés, járászavarok és ataxia.

aluszékonyságot a rufinamiddal kezelt betegek 24%-ánál, míg a placebóval kezeltek 13%-ánál jelentettek, és a vizsgálat megszakításához vezetett a rufinamiddal kezelt betegek 3% – ánál, míg a placebóval kezeltek 0% – ánál. Fáradtság a rufinamiddal kezelt betegek 10%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 8% – ánál fordult elő. Ez a vizsgálat leállításához vezetett a rufinamiddal kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0% – ánál.

szédülést a rufinamiddal kezelt betegek 2,7%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0% – ánál jelentettek, és ez nem vezetett a vizsgálat megszakításához.

ataxiát és járászavart a rufinamiddal kezelt betegek 5, 4%-ánál, illetve 1, 4% – ánál jelentettek, összehasonlítva a placebót nem kapó betegekkel. Ezen reakciók egyike sem vezetett a vizsgálat leállításához.

ennek megfelelően a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg nem szereztek elegendő tapasztalatot a rufinamiddal kapcsolatban annak felméréséhez, hogy az hátrányosan befolyásolja-e a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeiket.

QT rövidülés

a hivatalos kardiális EKG vizsgálatok a QT-intervallum rövidülését igazolták (átlag = 20 msec, napi kétszer 2400 mg-os adagok esetén) rufinamiddal. Egy QT-intervallumot vizsgáló placebo-kontrollos vizsgálatban a rufinamiddal kezelt betegek nagyobb százalékánál (46% 2400 mg, 46% 3200 mg és 65% 4800 mg) a QT-rövidülés 20 msec-nál nagyobb volt a Tmax mellett, mint a placebónál (5-10%).

a QT-intervallum 300 msec alatti csökkenését nem figyelték meg a hivatalos QT-vizsgálatokban, napi 7200 mg-ig terjedő adagokkal. Sőt, nem volt jele a kábítószernekindukált hirtelen halál vagy kamrai aritmiák.

a rufinamid által kiváltott QT rövidülés mértéke nem ismert klinikai kockázat. A familiáris rövid QT-szindróma a hirtelen halál és a kamrai arrhythmiák, különösen a kamrai fibrilláció fokozott kockázatával jár. Úgy gondolják, hogy ebben a szindrómában az ilyen események elsősorban akkor fordulnak elő, amikor a korrigált QT-intervallum 300 msec alá esik. A nem klinikai adatok azt is jelzik, hogy a QT rövidülése kamrai fibrillációval jár.

a familiáris rövid QT szindrómában szenvedő betegeket nem szabad rufinamiddal kezelni. Óvatosan kell eljárni, ha a rufinamidot más olyan gyógyszerekkel adják be, amelyek lerövidítik a QT-intervallumot .

többszervi túlérzékenység/eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó Gyógyszerreakció (DRESS)

eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó Gyógyszerreakcióról (DRESS), más néven többszervi túlérzékenységről számoltak be antiepileptikumokat, köztük rufinamidot szedő betegeknél. A ruha végzetes vagy életveszélyes lehet. A DRESS általában, bár nem kizárólag, lázzal, kiütéssel és/vagy lymphadenopathiával jár, más szervrendszerekkel, például hepatitisszel, nephritis, hematológiai rendellenességek, myocarditis vagy myositis, néha akut vírusfertőzésre emlékeztet. Az eozinofília gyakran jelen van. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai megnyilvánulásai, például láz vagy lymphadenopathia, akkor is jelen lehetnek, ha a kiütés nem nyilvánvaló. Mivel ez a rendellenesség kifejeződése változó, más itt nem említett szervrendszerek is érintettek lehetnek.

a rufinamiddal végzett klinikai vizsgálatok során azonosított DRESS-esetek 12 évesnél fiatalabb gyermekkorú betegeknél fordultak elő, a kezelés megkezdését követő 4 héten belül jelentkeztek, és a rufinamid abbahagyásával megszűntek vagy javultak. DRESS-t jelentettek olyan felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél is, akik a forgalomba hozatalt követően rufinamidot szedtek.

DRESS gyanúja esetén a beteget azonnal ki kell vizsgálni, a rufinamid adását abba kell hagyni, és alternatív kezelést kell kezdeni.

AED abbahagyása

mint minden antiepileptikum esetében, a rufinamidot is fokozatosan kell abbahagyni a görcsrohamok, görcsrohamok súlyosbodásának vagy status epilepticus kialakulásának kockázatának minimalizálása érdekében. Ha a gyógyszer hirtelen abbahagyása orvosilag szükséges, akkor egy másik AED-re való áttérést szoros orvosi felügyelet mellett kell elvégezni. Klinikai vizsgálatokban a rufinamid abbahagyását az adag körülbelül 25% – kal történő csökkentésével érték el 2 naponta.

Status Epilepticus

a rufinamiddal kezelt betegek körében nehéz megbecsülni a kezelés során kialakuló status epilepticus előfordulási gyakoriságát, mivel nem alkalmaztak standard definíciókat. Egy kontrollos Lennox-Gastaut szindrómás vizsgálatban a rufinamiddal kezelt betegek közül 3-nak 74 (4,1%) olyan epizódja volt, amely status epilepticus néven volt leírható a rufinamiddal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegek 64 betegének egyikével sem. Az összes kontrollált vizsgálatban, amelyben különböző epilepsziás betegek vettek részt, 11/1240 (0.9%) a rufinamiddal kezelt betegeknél status epilepticus-ként leírható epizódok fordultak elő, szemben a placebóval kezelt 635 beteg egyikével sem.

Leukopenia

a Rufinamid csökkenti a fehérvérsejtszámot. Leukopeniát (fehérvérsejtszám < 3X109 L) gyakrabban figyeltek meg a rufinamiddal kezelt betegeknél 43 1171 (3,7%), mint a placebóval kezelt betegeknél, 7 579 (1,2%) az összes kontrollos vizsgálatban.

Betegtanácsadási információk

javasoljuk a betegnek, hogy olvassa el az FDA által jóváhagyott betegcímkét (BETEGINFORMÁCIÓK és használati utasítások).

alkalmazási információk

• javasoljuk a betegeknek, hogy a rufinamid belsőleges szuszpenziót étkezés közben vegyék be .
• azoknak a betegeknek, akiknek belsőleges szuszpenziót írnak fel, javasoljuk, hogy minden alkalmazás előtt erőteljesen rázzák fel a palackot, és használják az adaptert és az adagoló szájfecskendőt .

öngyilkossági gondolkodás és viselkedés

tájékoztassa a betegeket, gondozóikat és családjaikat, hogy az antiepileptikumok növelik az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kockázatát, és figyelmeztetni kell a depresszió jeleinek és tüneteinek megjelenésére vagy súlyosbodására, a hangulat vagy a viselkedés szokatlan változásaira, vagy az öngyilkossági gondolatok, viselkedés vagy az önkárosító gondolatok megjelenésére. Az aggodalomra okot adó magatartást azonnal jelenteni kell az egészségügyi szolgáltatóknak .

központi idegrendszeri reakciók

tájékoztassa a betegeket az aluszékonyság vagy szédülés lehetőségéről, és azt tanácsolja nekik, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg nem szereztek elegendő tapasztalatot a rufinamid belsőleges szuszpenzióval kapcsolatban annak felméréséhez, hogy az káros hatással van-e mentális és / vagy motoros teljesítményükre .

több szervre kiterjedő túlérzékenységi reakciók

javasoljuk, hogy a betegek értesítsék kezelőorvosukat, ha lázzal járó kiütést tapasztalnak .

Gyógyszerkölcsönhatások

• tájékoztassa a fogamzóképes korú nőbetegeket arról, hogy a rufinamid belsőleges szuszpenzió hormonális fogamzásgátlókkal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti ennek a fogamzásgátló módszernek a hatékonyságát. Javasoljuk, hogy a betegek a rufinamid belsőleges szuszpenzió alkalmazásakor további, nem hormonális fogamzásgátló formákat alkalmazzanak .
• tájékoztassa a betegeket arról, hogy a rufinamid belsőleges szuszpenzióval kombinált alkohol additív központi idegrendszeri hatásokat okozhat.

terhesség

javasoljuk, hogy a betegek értesítsék kezelőorvosukat, ha teherbe esnek vagy terhességet terveznek a kezelés alatt. Ösztönözze a betegeket, hogy jelentkezzenek be az észak-amerikai epilepszia elleni gyógyszer terhességi nyilvántartásába, ha teherbe esnek. A beiratkozáshoz a betegek hívhatják az ingyenes 1-888-233-2334 számot .

szoptatás

javasoljuk, hogy a betegek értesítsék kezelőorvosukat, ha szoptatnak vagy szoptatni szándékoznak .

nem klinikai toxikológia

karcinogenezis, mutagenezis, fertilitás romlása

karcinogenezis

a Rufinamidot napi 40, 120 és 400 mg/ttkg dózisban, patkányoknak pedig napi 20, 60 és 200 mg/ttkg dózisban adták 2 éven keresztül. Az egerekben alkalmazott dózisok a maximális ajánlott humán dózis (MRHD, 3200 mg/nap) mellett a humán plazma AUC 0,1-1-szeresével voltak összefüggésben. Egerekben minden adagban a tumorok (benignus csonttumorok (osteomák) és/vagy hepatocellularis adenomák és carcinomák) előfordulásának növekedését figyelték meg. A pajzsmirigy follicularis adenoma előfordulási gyakoriságának növekedését figyelték meg patkányokban az alacsony dózis kivételével; az alacsony dózis < 0, 1-szerese az MRHD-nek mg/m2 alapon.

mutagenezis

A Rufinamid nem volt mutagén az in vitro bakteriális reverz mutáció (Ames) vizsgálatban vagy az in vitro emlős sejtpont mutáció vizsgálatban. A rufinamid nem volt klasztogén az in vitro emlős sejt kromoszóma aberrációs vizsgálatban vagy az in vivo patkány csontvelő micronucleus vizsgálatban.

fertilitás romlása

a rufinamid szájon át történő alkalmazása (napi 20, 60, 200 és 600 mg/ttkg adag) hím és nőstény patkányoknak a párzást megelőzően és a párzás során, valamint a nőstényeknél a terhesség 6.napjáig történő folytatása a fertilitás romlását eredményezte (csökkent fogamzási Arány, párzási és fertilitási indexek; csökkent sárgatestek, implantátumok és élő embriók száma; fokozott preimplantációs veszteség; csökkent spermaszám és motilitás) minden vizsgált adagban. Ezért a hatásmentes dózist nem állapították meg. A legalacsonyabb vizsgált dózis a plazma AUC 0, 2-szerese volt a humán plazma AUC-nak az MRHD-nél.

alkalmazás specifikus populációkban

terhesség

terhesség C Kategória

terhes nőkön nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. A rufinamidot terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a lehetséges előny meghaladja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot. A rufinamid fejlődési toxicitást okozott, ha szájon át adták vemhes állatoknak klinikailag releváns dózisokban.

a Rufinamidot szájon át adták patkányoknak napi 20, 100 és 300 mg/ttkg dózisban, nyulaknak pedig napi 30, 200 és 1000 mg/ttkg dózisban az organogenezis időszakában (implantáció a kemény szájpad bezáródásáig); a nagy dózisok a maximális ajánlott humán dózis (MRHD, 3200 mg/nap) humán plazma AUC-jának 2-szeresével társulnak. Az anyai toxicitással járó dózisok alkalmazása mellett patkányoknál csökkent magzati súlyt és a magzati csontrendszeri rendellenességek gyakoribb előfordulását figyelték meg. Nyulakban az embrió-magzati halálozás, a csökkent magzati testtömeg, valamint a magzati visceralis és csontrendszeri rendellenességek gyakoribb előfordulása az alacsony dózis kivételével egyáltalán előfordult. A nyulakon vizsgált legnagyobb dózis abortuszhoz kapcsolódott. A patkány és a nyúl embrionális-magzati fejlődésére gyakorolt káros hatások (20 mg/ttkg / nap, illetve 30 mg / ttkg / nap) esetén a plazma AUC-k 0,2-szeresével voltak összefüggésben, mint az embernél az MRHD-nél.

egy patkányokon végzett pre – és postnatalis fejlődési vizsgálatban (adagolás az implantációtól az elválasztásig), amelyet napi 5, 30 és 150 mg/ttkg per os adagokkal végeztek (a plazma AUC-k értéke a humán Mrhd-nél mért érték 1, 5-szereséig emelkedett), az utódok növekedésének és túlélésének csökkenését figyelték meg minden vizsgált dózis mellett. A pre – és postnatalis fejlődésre gyakorolt káros hatások tekintetében nem állapítottak meg hatásmentes dózist. A legalacsonyabb vizsgált dózis a plazma AUC < 0,1-szerese volt az embernél az MRHD-nél.

terhességi nyilvántartás

az In utero rufinamid-expozíció hatásaival kapcsolatos információk biztosítása érdekében az orvosoknak javasolniuk kell, hogy a rufinamidot szedő terhes betegek vegyenek részt az észak-amerikai antiepileptikumok terhességi nyilvántartásában. Ezt megteheti az 1-888-233-2334 ingyenes telefonszám hívásával, amelyet maguknak a betegeknek kell megtenniük. A rendszerleíró adatbázisra vonatkozó információk a http://www.aedpregnancyregistry.org/weboldalon is megtalálhatók.

szoptató anyák

a Rufinamid valószínűleg kiválasztódik az anyatejbe. Mivel a rufinamid súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőknél, el kell dönteni, hogy a szoptatást abbahagyják-e, vagy abbahagyják a gyógyszer szedését, figyelembe véve a gyógyszer fontosságát az anya számára.

gyermekgyógyászati alkalmazás

biztonságosságát és hatékonyságát 1-17 éves gyermekgyógyászati betegeknél igazolták. A rufinamid hatásossága 4 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegeknél a Rufinamid megfelelő és jól kontrollált vizsgálatán alapult, amelybe felnőttek és 4 éves vagy annál idősebb, Lennox Gastaut-szindrómás gyermekek is beletartoztak. Az 1 és 4 év közötti betegeknél a hatásosság egy áthidaló farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálaton alapult . A rufinamid farmakokinetikája az 1 és 4 év közötti gyermekeknél hasonló a 4 évesnél idősebb gyermekeknél és felnőtteknél .

biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem igazolták.

geriátriai alkalmazás

a rufinamiddal végzett klinikai vizsgálatokban nem vettek részt elegendő számú 65 éves vagy annál idősebb alany annak megállapításához, hogy a fiatalabb vizsgálati alanyoktól eltérően reagálnak-e. Általában az idős betegek dózisának megválasztásakor óvatosnak kell lenni, általában az adagolási tartomány alsó végétől kezdve, tükrözve a csökkent máj -, vese-vagy szívműködés, valamint az egyidejű betegség vagy más gyógyszeres kezelés nagyobb gyakoriságát.

a rufinamid farmakokinetikája időseknél hasonló a fiataloknál tapasztaltakhoz .

vesekárosodás

a Rufinamid farmakokinetikája súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance< 30 mL / perc) hasonló volt az egészséges egyénekéhez. Dializált betegeknél mérlegelni kell az adag módosítását .

májkárosodás

a rufinamid alkalmazása súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 10-15) nem javasolt. Óvatosan kell eljárni enyhe (Child-Pugh pontszám 5-6) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh pontszám 7-9) májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor.