a sarlósejtes betegség (SCD) egy globális közegészségügyi rendellenesség, amely emberek millióit érinti szerte a világon. Ez egy monogén rendellenesség, amelyet egy a-TO-t pontmutáció okoz az A-ban-globin gén, amely abnormális hemoglobint termel s (Hb S), amely polimerizálódik a oxigéntelenített állapot, ami fizikai deformációt vagy sarló vörösvérsejtek. A sarló eritrociták elősegítik a vaso-elzáródást és a hemolízist, amelyek a betegség két fő celluláris jellemzője. Az SCD molekuláris genetikájának megértésében a 20. század elején elért gyors előrelépéseket nem hasonlították össze a klinikai szövődmények megértésének és a hatékony terápiák kifejlesztésének összehasonlítható előrehaladásával. Az SCD, mint többszörös génkölcsönhatások termékének kortárs átértékelése megígéri, hogy leküzdi az egygénes betegség paradigmájának történelmi korlátait, amelyek elkerülhetetlenül akadályozták a kutatási felfedezések klinikai előnyökké történő fordítását.

Az 1940-es évek végén a Nobel-díjas Linus Pauling és Janet Watson két mérföldkőnek számító tanulmánya biztosította az SCD molekuláris alapjait és egy racionális stratégiát a betegség kezelésére. A kiadvány Pauling et al., Sarlósejtes vérszegénység, egy molekuláris betegség, a természetben 1949-ben létrehozta az SCD-t, mint az első molekuláris emberi betegséget, és megállapította a rendellenesség és általában a monogénes betegségek öröklődési mintázatát. Ezenkívül ez az alapvető munka megalapozta a tudás robbanását az emberi molekuláris genetikában évtizedekkel később, amely új tudományágat hozott létre, az úgynevezett génterápiát. Watson publikációja a sarlósejtek szegénységének jelentősége Néger csecsemőknél biztosította azt a koncepciót, hogy a magzati hemoglobin (Hb F) 1948-ban először javítja az SCD klinikai megjelenését, bevezetve az SCD egyik legintenzívebben vizsgált területét kutatás.

a genetika, a sejt-és molekuláris mechanizmusok, valamint az SCD terápiájának fejlődését a Pauling és Watson alapvető munkáit követő két évtizedben elsősorban az eritrocita tanulmányai vezérelték, beleértve a Hb s polimerizációját és az antisickling hemoglobin variánsokat, a reológiát és a vörösvérsejt membránt. Ezek közül a tanulmányok közül kiemelkedett Kan és Dozy mérföldkőnek számító munkája, amelyet a humán béta-Globin szerkezeti génnel szomszédos DNS-szekvencia: kapcsolat a sarló mutációval című cikkben tettek közzé. Ez a tanulmány először írta le az egy nukleotid polimorfizmusok jelenlétét az emberi genomban, és új kutatási utat indított el, amely a sarló mutáció multicentrikus eredetének felfedezéséhez vezetett, és megalapozta a genetikai asszociációs vizsgálatokat az SCD-ben, amelyek jelenleg számos vizsgálat középpontjában állnak.

az SCD-kutatás hatóköre az 1980-as években az eritrocitákon túlra is kiterjedt, hogy magában foglalja a vaszkuláris biológiát, nevezetesen az endotheliumot, a koagulációt és a gyulladást. Húsz évvel később a legmeggyőzőbb bizonyíték arra, hogy ezek a tényezők kritikus szerepet játszanak az SCD patogenezisében annak bemutatása, hogy a tumor nekrózis faktor indukálta a leukociták tapadását a vaszkuláris endothelium biztosítja a vazo-elzáródás kezdeti sejtes eseményeit az SCD egérmodelljében. A globin génexpresszió mechanizmusainak paradigmaváltó betekintése, amelyet a locus control region (LCR) két csoport általi felfedezése vezetett az 1990-es években, új korszakot jelentett az SCD kutatásában. Először is, ezek a felismerések hozzájárultak az SCD fejlődésileg szabályozott és klinikailag releváns transzgenikus egérmodelljeinek létrehozásához. Másodszor, lehetővé tették hatékony DNS-Vektorok kifejlesztését az SCD génterápiájához, amelyek tovább javulnak, mivel a génszállító rendszerek új elemei elérhetővé válnak, és beépülnek az újabb generációs vektorokba.

az anaemia jelenlegi különkiadása eredeti kutatási cikkeket tartalmaz a Hb F indukció felé tett előrehaladásról új farmakológiai szerek és mesterséges cink ujj transzkripciós faktorok, valamint egy webalapú eszköz a hidroxi-karbamid terápia betartásának értékelésére. Ez utóbbi eszköz az új technológia integrálására irányuló erőfeszítéseket jelenti az SCD-ben szenvedő egyének klinikai ellátásának javítása érdekében. Ebben a számban szerepel a HB F szintek klinikai súlyosságú társulásának Kongói csoportjának első jelentése is ebben a populációban. Számos cikk beszámol a redox környezet megváltozásáról, és összekapcsolja ezt a jelenséget a károsodott hematopoietikus progenitor és őssejt funkcióval, amelyet az N-acetil-cisztein kezeléssel javítottak transzgenikus SCD egerekben, csökkent az endothel progenitor sejtek migrációja, amelyek SCD-ben szenvedő gyermekekből származnak, és végül az oxidatív stressz markerek társulása atherogén indextel sarló nephropathiában szenvedő felnőtteknél. A sarló urogenitális traktusra gyakorolt káros hatásairól, valamint a ciklikus nukleotid jelátvitel szerepéről ismert. Végül a cikkek két endothel diszfunkcióról számolnak be, beleértve az elasztáz katepszin k fokozott aktivitását, valamint az érpermeabilitás életkorfüggő növekedését, amely középkorú SCD egerekben tüdőödémával tetőzik.

Az ebben a speciális számban végzett kísérleti vizsgálatok sokfélesége potenciálisan új terápiás eszközöket képvisel, kezdve a Hb F indukció új megközelítéseitől, a jobb őssejt-funkciótól és a biomarkertől az SCD nephropathia kockázatának előrejelzésére. Továbbá az endothel diszfunkció eredményei a szabályozatlan katepszin aktivitás révén új farmakológiai célt jelenthetnek az SCD-ben szenvedő gyermekeknél megfigyelt gyorsított artériás betegség blokkolására. Az ebben a számban szereplő jelentések segítik a kutatási erőfeszítéseket az SCD genetika megértése és a hatékony új klinikai ellátási megközelítések és terápiás lehetőségek kidolgozása közötti szakadék megszüntetésére.

Betty S. Pace
Solomon F. Ofori-Acquah
Kenneth R. Peterson