mivel körülbelül 1 300 000 ember hal meg súlyos trauma miatt, ez az egyik vezető halálok a világon . A vérzés fontos szerepet játszik a trauma okozta halálesetekben; a traumás halálesetek 30-40% – át teszi ki, és növeli a központi idegrendszeri sérülések mortalitását is . Ezenkívül a kezdeti kezelés során a vérzés nem megfelelő kontrollját tekintik a potenciálisan megelőzhető halálesetek vezető okának, amelyek a kórházakba érkezés után következnek be .

a tranexámsav (TXA) egy régóta fennálló antifibrinolitikus gyógyszer, amelyet Japánban fejlesztettek ki 1965-ben . Történelmileg általában a vérveszteség csökkentésére használják perioperatív helyzetekben, beleértve a szív -, ortopédiai, orális, nőgyógyászati és urológiai műtéteket . Számos metaanalízis tisztázta a TXA hatékonyságát a vérátömlesztési követelményekre . 2010-ben az antifibrinolitikus klinikai Randomizálásának eredményeit jelentős vérzés 2 (CRASH-2) vizsgálatban, az első multicentrikus randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban, amely a TXA hatásait értékelte traumás betegeknél, közzétették Lancet . Szenzációs eredményeinek elindítása után a trauma fő áramkezelési protokollja világszerte megváltozott, hogy magában foglalja a TXA adminisztrációt . A TXA korlátlan használatát azonban kritizálták és átgondolták, mivel számos tanulmány rámutatott annak lehetséges káros hatásaira .

ebben az áttekintésben megvizsgáljuk a TXA által a traumában szenvedő betegeknél bevezetett előnyöket, valamint ártalmakat annak érdekében, hogy megtudja a legjobb kezelési lehetőséget.

a trauma által kiváltott coagulopathia patofiziológiája

a vérzés több tényező miatt koagulopathiához vezethet: sokk, acidémia, hipotermia és az újraélesztést követő hemodilúció. Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a traumás betegek 25% – ában hemostatikus rendellenességet azonosítanak, amely a megnövekedett mortalitással jár . A keringésben lévő véralvadási rendszer közvetlenül a trauma után aktiválódik a megnövekedett szöveti faktortermeléssel, trombinképződéssel és aktiválódásával . Ezzel párhuzamosan a vérzéses sokk által kiváltott szöveti hipoxia és ischaemia növeli a szövet-plazminogén aktivátor (t-PA) felszabadulását az endothel Weibel-Palade testekből, és fibrinolízist okoz . Ezek a traumát követő koagulo-fibrinopathia legfontosabb patogenezise. Más szavakkal, a trauma által kiváltott koagulopátia a trauma korai szakaszában besorolható disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) fibrinolitikus fenotípussal . Ez olyan szisztémás vérzéshez vezet, amelyet nem lehet sebészeti beavatkozásokkal kezelni, és magas mortalitást és morbiditást eredményez. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a hiperfibrinolízis elleni kezelés csökkenti a súlyos trauma halálozását jelentős vérzéssel.

a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) szintjének emelkedését a koagulációs/fibrinolízis rendszerben a következő szakaszban kell elvégezni. Mivel ez a t-PA fő inhibitora, megakadályozza a plazmin képződését. A t-PA felszabadulása és a Pai-1 növekedése közötti különbség a hypoperfusion státuszban több órának tekinthető . Így a fibrinolitikus leállítás fázisa hamarosan a DIC fázis után következik be a fibrinolitikus fenotípussal. Ezért a trauma későbbi szakaszában alkalmazott antifibrinolitikus szerek nem lehetnek előnyösek, sőt károsak is lehetnek.

A TXA farmakológiai mechanizmusai

a TXA a lizin aminosav szintetikus származéka, amely gátolja a fibrinolízist . A plazma plazminogént fibrin jelenlétében a t-PA aktiválja és plazminná alakítja. A plazmin elsősorban a fibrint bontja le fibrin/fibrinogén bomlástermékekké. A lebomlási folyamat megköveteli a plazminogén lizinkötő helyeinek összekapcsolását a fibrin felületén lévő lizinmaradványokkal. Mivel a TXA nagy affinitással rendelkezik a plazminogén lizinkötő helyei iránt, gátolja a plazminogén kölcsönhatását a fibrin lizinmaradványaival, és antifibrinolitikus hatást fejt ki .

mivel a fibrinolitikus fenotípushoz kapcsolódó DIC kialakulása növelheti a trauma mortalitását, a TXA potenciálisan előnyös azoknak a betegeknek, akiknél hemosztatikus rendellenességek alakultak ki a trauma korai szakaszában. Másrészt a Pai-1 késleltetett növekedése a fibrinolízis gátlását eredményezi a későbbi fázisban . A TXA alkalmazása felgyorsíthatja ezt a változást, és káros hatásokat okozhat, ha a fibrinolitikus leállítási fázisban alkalmazzák. Valójában számos alapkutatási tanulmány bizonyította a TXA által fokozott pro-trombotikus állapotot adminisztráció . Vagyis a koagulációs/fibrinolízis státusz becslése nagyon fontos a TXA alkalmazásának legnagyobb előnyeinek elérése érdekében traumás betegeknél.

CRASH-2 vizsgálat

A CRASH-2 vizsgálat egy nagy, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amely a TXA hatásosságát értékelte traumában szenvedő betegeknél . 20 211 beteget tartalmazott 274 kórházból 40 országban. Felnőtt traumás betegek, akik a sérüléstől számított 8 órán belül voltak, jelentős vérzéssel vagy jelentős vérzés kockázatának tekintettek, jogosultak voltak a vizsgálatra. Jelentős vérzés volt a szisztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy pulzus >110 ütés / perc, vagy mindkettő. A betegeket véletlenszerűen osztották ki TXA vagy placebo (0,9% sóoldat). A TXA-t telítő adagként 1 g-ot 10 perc alatt infundáltuk, majd további 1 g-ot 8 óra alatt. Az elsődleges eredmény a kórházban bekövetkezett halál volt a sérüléstől számított 4 héten belül, és a halál okát vérzés, érelzáródás, többszervi elégtelenség, fejsérülés és mások. A másodlagos kimenetelek közé tartoztak a vértranszfúziót kapó vascularis occlusiv események (myocardialis infarctusok, stroke, pulmonalis embolizmusok és mélyvénás trombózisok), valamint a vérkészítmények egységeinek transzfúziója.

az elsődleges végpontra vonatkozó adatok 20 127 betegre vonatkoztak, akik közül 10 060-at TXA-nak, 10 067-et pedig placebónak osztottak ki. Az összmortalitás szignifikánsan alacsonyabb volt a TXA-csoportban, mint a placebo-csoportban (14,5 vs.16,0%), és a vérzés miatti halálozás is szignifikánsan csökkent a TXA-val (4,9 vs. 5,7%). A másodlagos végpontok, beleértve a sebészeti beavatkozást, a vérátömlesztést és a vérkészítmények egységeinek transzfúzióját, egyenértékűek voltak a két csoport között. Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között a vascularis occlusiv események előfordulásában (1, 7 vs.2, 0%).

mivel a TXA várható mechanizmusa jelentős vérzéssel járó traumás betegeknél a fibrinolízis gátlása volt, ami jobb hemosztázishoz vezetett, egy feltáró elemzés, amely megvizsgálta a TXA hatását a vérzés miatti halálra a kezelés ideje szerint A Lancet-ben tették közzé . Következésképpen a vérzés miatti halálozás kockázata két olyan alcsoportban csökkent, amelyek kezelést kaptak (TXA vagy placebo) 1 óra vagy kevesebb, és 1 és 3 óra között a sérülés miatt (sorrendben 5, 3 vs.7, 7% és 4, 8 vs. 6, 1%). Másrészt a TXA növelte a vérzés miatti halálozás kockázatát egy olyan alcsoportban, amely a sérülés után több mint 3 órával kapott kezelést (4, 4 vs.3, 1%). Bebizonyosodott, hogy minél hamarabb adják be a TXA-t, annál nagyobb hatással van a vérzés miatti halálra olyan traumás betegeknél, akiknél jelentős vérzés áll fenn. Ezenkívül a TXA beadása a sérüléstől számított 3 óra után káros lehet. Ezek az eredmények ésszerűek, mivel a trauma hemosztatikus rendellenességeinek mechanizmusa ismert, hogy dinamikusan változik a DIC-ről a fibrinolitikus fenotípussal a korai szakaszban fibrinolitikus leállás emelkedett PAI-1 szinttel a későbbi fázisban.

Cochrane systematic review

az “akut traumás sérülések elleni antifibrinolitikus gyógyszerek” című szisztematikus áttekintést 2015-ben frissítették a Cochrane Database Syst Rev.. Három vizsgálatot vontak be a felülvizsgálatba, két vizsgálat értékelte a TXA hatását, a másik pedig az aprotinin hatását. Mivel a CRASH-2 vizsgálat a vizsgálati populáció több mint 99% – át tette ki, az összesített elemzés eredményei túlnyomórészt a vizsgálaton alapultak. Az elsődleges eredményt a követés végén bekövetkezett mortalitásként határozták meg. Az antifibrinolitikus gyógyszerek csökkentették a bármilyen okból bekövetkező halálozás kockázatát (relatív kockázat (RR) 0,90, 95% – os konfidencia intervallum (CI) 0,85-0,96). Nem volt szignifikáns különbség a másodlagos eredmények között, beleértve a sebészeti beavatkozást, a vérátömlesztést és a transzfúzió mennyiségét. Az antifibrinolitikus gyógyszerek, például a PEs, a DVT-k, a myocardialis infarctusok és a stroke káros hatásait is értékelték, és arra a következtetésre jutottak, hogy nincs bizonyíték arra, hogy az antifibrinolitikus gyógyszerek káros hatással lennének az érrendszeri okklúziós események kockázatára.

ajánlások a kapcsolódó irányelvekben

számos irányelv utalt a TXA-ra a CRASH-2 vizsgálat eredményeinek közzététele után (1.táblázat). Mindegyikük javasolta a TXA korai beadását traumás betegeknél.

az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) által a DIC diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó útmutató értékelte, hogy a CRASH-2 vizsgálat mérsékelt minőségű bizonyítékot szolgáltatott. Az ISTH útmutatása azt javasolja, hogy a TXA-t a kezelés korai szakaszában adják be, és konkrétan fogalmazzák meg, mielőtt a PAI-1 és más endogén antifibrinolitikumok szintje megemelkedne. Gyakorlati útmutató a súlyos vérzés hematológiai kezeléséhez a brit hematológiai Szabványügyi Bizottság szintén javasolja a TXA beadását felnőtt traumás betegeknél, akiknél súlyos vérzés vagy annak kockázata áll fenn a lehető leghamarabb sérülés után (1A fokozat) .

a STOP The Bleeding kampány, amelyet számos, a sürgősségi orvoslás, a sebészet, az aneszteziológia, a hematológia és az intenzív ellátás területén működő társaság hozott létre Európában, közzétette a traumát követő súlyos vérzés és koagulopátia kezelésére vonatkozó irányelveket . Azt javasolja, hogy a TXA-t olyan traumás betegeknek adják be, akik a lehető leghamarabb vérzik vagy jelentős vérzés kockázatának vannak kitéve (1A fokozat), valamint a sérülést követő 3 órán belül vérző traumás betegeknek (1B fokozat). Másrészt azt javasolja, hogy a TXA-t ne adják be sérülés után több mint 3 óra elteltével. Utal továbbá a TXA beadására a kórházba vezető úton (2C fokozat). Hasonlóképpen, a nemzeti klinikai iránymutató központ a súlyos trauma értékelésére és kezdeti kezelésére vonatkozó iránymutatás javasolja a TXA alkalmazását a lehető leghamarabb súlyos traumában és aktív vagy feltételezett aktív vérzésben szenvedő betegeknél . Azt is javasolja, hogy a TXA-t ne adják be, ha sérülés után több mint 3 óra telt el, hacsak nincs bizonyíték hiperfibrinolízisre.

rövid összefoglaló

a fenti irányelvek együttesen bizonyítják a TXA beadására vonatkozó pozitív ajánlást a CRASH-2 vizsgálat után kisebb-nagyobb mértékben. Tényleg használhatjuk a TXA-t minden olyan traumás betegnél, akinek jelentős vérzése van? Vagy korlátoznunk kellene a TXA alkalmazását a traumás betegek korlátozott specifikus részhalmazára? Ian Roberts, a CRASH-2 vizsgálat egyik szerzője azzal érvelt, hogy a TXA-t minden olyan traumás betegnél kell alkalmazni, akinek fennáll a vérzés veszélye, a J intenzív kezelés áttekintő cikkében . Természetesen erős bizonyíték van arra, hogy a TXA csökkenti a vérző traumás betegek mortalitását, amint azt fentebb említettük. A lehetséges nemkívánatos események azonban továbbra is aggodalomra adnak okot . Úgy gondoljuk, hogy a TXA terápia alkalmazásáról szóló döntés a terápia hatékonysága és biztonságossága közötti egyensúlytól függ.

A CRASH-2 vizsgálatban a vascularis okklúziós események aránya nem különbözött szignifikánsan a TXA-csoport és a placebo-csoport között (TXA 1,7 vs .placebo 2,0%); azonban számos tanulmány rámutatott az eredmények korlátaira, például a vénás thromboembolismák (VTE) rendkívül alacsony arányára. Ezenkívül a CRASH-2 vizsgálat szerzői elismerték, hogy a vaszkuláris okkluzív események gyakorisága a vizsgálatban aluljelenthető . Általában a kezelés biztonságosságának értékeléséhez biztosan elfogadható a megfigyelési vizsgálatok, valamint a randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT) eredményeinek alkalmazása. Így ezután megpróbáltuk röviden összefoglalni a TXA terápia biztonságosságának bizonyítékait szisztematikus felülvizsgálati módszerrel, mind RCT-k, mind megfigyelési vizsgálatok alkalmazásával.

a szisztematikus felülvizsgálat módszerei

szisztematikus áttekintést végeztünk a TXA terápiával kapcsolatos nemkívánatos események, különösen a trombotikus események (VTE) értékelésére. 2016 júliusáig kerestük a MEDLINE-t (forrás, PubMed) a traumás betegek TXA-jával kapcsolatos cikkek után. Olyan klinikai vizsgálatokat választottunk ki, amelyek megfelelnek a következő jellemzőknek

1. típusú vizsgálatok: RCT-k és megfigyelési vizsgálatok.

2. a résztvevők típusai: akut traumás sérülést követő felnőtt betegek. Kizártuk a vizsgálatokat csak veleszületett, szerzett vérzési rendellenességekkel vagy tervezett műtéti beavatkozásokkal.

3. beavatkozás: TXA intravénás beadása.

4. kontroll: placebo vagy nincs antifibrinolitikus gyógyszer

5. az eredménymérők típusai: VTE-k, beleértve a PEs-t és a DVT-ket

A TXA-terápia hatása a VTE-kre

nyolc vizsgálatot azonosítottunk, amelyek értékelték a traumás betegeknél a TXA-val kapcsolatos VTE-k kockázatát (20 365 beteg/két RCT és 2752 beteg / hat megfigyelési vizsgálat) (2.táblázat). A VTE-k összesített relatív kockázata 0 volt.84 (95%–os CI, 0, 68–1, 02) az RCT-kben és 1, 61 (95% – os CI, 0, 86-3, 01) Az obszervációs vizsgálatokban (ábra. 1). Az RCT-k összesített eredménye csak a CRASH-2 próbából származott. Itt a megfigyelési vizsgálatok eredményeire összpontosítottunk, amelyek a VTE kockázatának nem szignifikáns növekedését jelezték a TXA terápiával. Szignifikáns heterogenitást figyeltek meg (I 2 = 52%), és az egyes vizsgálatok pontbecslése változó volt. A hat vizsgálat közül kettő a VTE-k szignifikánsan megnövekedett kockázatát mutatta a TXA-kezelés során, három pedig a VTE-k nem szignifikánsan megnövekedett kockázatát mutatta.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. Rcts randomizált kontrollált vizsgálatok, M-H Mantel-Haenszel, CI konfidencia intervallum

ezek az eredmények azt sugallták, hogy a TXA terápia növelheti a trombotikus nemkívánatos események kockázatát, de számos korlátozást elismertünk ebben a gyors áttekintésben. Az egyes vizsgálatokban az elfogultság kockázata súlyos volt a megfigyeléses vizsgálat jellege és a nem korrigált adatok összesítése miatt. A megfigyelési vizsgálatok többsége nem írta le a VTE-k diagnosztikai protokolljainak vagy profilaktikus kezelésének részleteit. A VTE-k összesített becsült kockázatának súlyos pontatlanságát is figyelembe vették. Tehát a TXA terápia VTE kockázatára vonatkozó bizonyítékok minősége nagyon alacsony volt, és a további kutatások valószínűleg megváltoztatják ezt a becslést.

A TXA nem növeli a VTE arányát a VTE magas kockázatának kitett populációban?

a fent bemutatott gyors szisztematikus áttekintéssel ellentétben Haren et al. beszámoltak arról, hogy a TXA javult fibrinolízissel járt, de nem növelte a VTE arányt (TXA 33% vs .no TXA 27%). Ebben a vizsgálatban a megcélzott populáció az ICU traumás betegek voltak, akiknél magas a VTE kockázata, amelyet a zöldmezős kockázatértékelési profilként határoztak meg 60. A többváltozós logisztikai regresszióanalízis néhány zavaró tényezőhöz igazítva a TXA nem volt szignifikánsan társítva a VTE-kkel. Ez a tanulmány jól megtervezett, alacsony kockázatú, elfogult megfigyelési tanulmány volt, és könnyen érthető a fő eredmények. Rövid szisztematikus áttekintésünk ellentmondásos eredményeivel együtt nehéz arra a következtetésre jutni, hogy a TXA terápia összefügg-e a trombotikus mellékhatások kockázatával vagy sem.