genetikai hajlam a nyelőcsőrákra

míg a legtöbb nyelőcsőrák szórványosan alakul ki, az esetek kis százalékában bizonyíték van genetikai vagy örökletes hajlamra. Az ESCC esetében a bőrbetegség tylosis (nonepidermolytic palmoplantar keratoderma) magas rákos előfordulási gyakorisággal társult három családban, ahol autoszomális domináns öröklődési mintázatot mutat, és az ESCC becsült élettartama 40% és 92% között van.13 a kapcsolódási elemzések finomították az örökölhető lokuszt a 17q25 kromoszóma egy kis régiójához, amelyet TOC (tylosis oesophagealis rák) lokusznak neveznek. Összhangban azzal a közös megállapítással, hogy a családi rákos szindrómák ugyanazon daganat szórványos formáiban is szerepet játszanak, azt találták, hogy a heterozigozitás (LOH) elvesztése 17q25-nél a szórványos ESCC esetek 33-ból 52-ben (68%) fordult elő.14 a legvalószínűbb jelölt gén ezen a lokuszon jelenleg a citoglobin gén (CYGB), amelyről kimutatták, hogy a tylosisban szenvedő betegek nyelőcsőszövetében csökkent, valamint sporadikus nyelőcsőrákos esetekben hipermetilezett.15 mindazonáltal nem azonosítottak mutációt a citoglobin génben, és nem javasoltak funkcionális mechanizmust arra vonatkozóan, hogy ez a gén hogyan hajlamosíthat az ESCC-re.

bár a tylosis az egyetlen elismert családi szindróma, amely az ESCC-hez kapcsolódik, egyértelműen családi aggregáció jelzi a betegség genetikai érzékenységét bizonyos magas kockázatú populációkban, mint például az észak-közép-kínai Shanxi tartomány és az iráni Golestan tartomány. Érdekes módon, ellentétben a nyugati populációkkal (és Ázsia más régióival), ahol az ESCC akár 90% – a a dohányzásnak vagy az alkoholfogyasztásnak tulajdonítható, 16 az ilyen expozíció alacsonynak tűnik Shanxi és Golestan tartományokban, ami más tényezőket is magában foglal, mint például a családtörténet és az étrendi hiányosságok.17 a Shanxi tartományban az összes halálozás több mint 20%-át ESCC-nek vagy gyomorráknak tulajdonították, és egy nemrégiben végzett tanulmány megállapította, hogy a PLCE1 génben a 10q23.18 egy nukleotid polimorfizmus (SNP) ebben a génben az ESCC-hez kapcsolódott, 1,34 esélyhányados és erős statisztikai szignifikancia.18 a PLCE1 a foszfolipáz C fehérje család tagja, és ismert, hogy kölcsönhatásba lép a Rho és Ras családok kis Gtpázjaival. A PLCE1 knockout egerek ellenállnak a kémiailag indukált bőr karcinogenezisnek és a bél tumorképződésének is, ha apcmin/+ egerekkel keresztezik őket.19 úgy tűnik tehát, hogy a plce1 érzékenységi vizsgálat eredményei és a rák között legalább valószínű összefüggés van.

más tanulmányokban, főleg Japán és kínai populációkban, ahol a fő kockázati tényezők a dohányzás és az ivás, számos jelentés található az ESCC-vel kapcsolatos polimorfizmusokról.20 E vizsgálatok többsége a jelölt gén megközelítést alkalmazza, és talán nem meglepő módon az alkohol metabolizmusában, a xenobiotikumok méregtelenítésében és a folát anyagcserében részt vevő génekre összpontosít. A vizsgált gének közül a legerősebb bizonyíték az alkohol-dehidrogenáz (ADH) és az aldehid-dehidrogenáz (ALDH) családok, különösen az ADH11 és az ALDH2. Egy nagy vizsgálatban a japán esetek és kontrollok, 10 egyedi SNP azonosítottak, majd validált egy külön kohorsz, és ezek az SNP lokalizált két különböző régiók 4q21-23 és 12q24.21 a 4q21-23 régió az ADH géncsalád hét tagját tartalmazza, beleértve az ADH1B1-et is, és az ESCC kockázatának esélyhányadosa (OR) 1,66 volt (P = 1,4 60-2). Hasonlóképpen, a 12q24 régió az ALDH2 gént hordozza, és 1,85-ös OR-vel társult (P = 3,9 60-2). Továbbá, az OR azoknál az egyéneknél, akiknél mindkét magas kockázatú variáns 2,1 volt, és szinergikus hatást figyeltek meg az adh1b alkoholfogyasztással és az ALDH2-vel mind az alkoholfogyasztással, mind a dohányzással.21 bár maga az alkohol nem tűnik karcinogénnek, a szervezetben az ADH enzimek metabolizálják acetaldehid előállítására, amelyet viszont aldh enzimek aldehiddé oxidálnak. Az acetaldehidről úgy gondolják, hogy potenciális rákkeltő anyag, ezért ésszerűnek tűnik, hogy a polimorfizmusok, amelyek befolyásolják a termeléséért és lebontásáért felelős géntermékek aktivitását, hatással lehetnek a rák kockázatára.

mivel a dohányzás szorosan összefügg az ESCC-vel, a xenobiotikus anyagcserével kapcsolatos tanulmányok elsősorban a cigarettafüstben található policiklusos aromás szénhidrogének (PAH) aktiválásáért és méregtelenítéséért felelős gének polimorfizmusaira összpontosítanak, vagy olyan génekre, amelyek védelmet nyújtanak az oxidatív stressz és az ezen szerek által okozott DNS-károsodás ellen. Ide tartoznak a citokróm P450 szupercsalád (pl. CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) és a glutation S-transzferáz család génjei (pl., GSTP1, GSTM1), amelyek részt vesznek a rákkeltő anyagok metabolizmusában és méregtelenítésében, valamint a DNS-javításban részt vevő génekben, mint például az ERCC1 (XPD) és az XRCC1. Bár számos jelentés található a polimorfizmusok összefüggéséről ezekben a génekben és az ESCC kockázatáról, csak a CYP1A1 és az ERCC1 (XPD) tűnik következetesen szignifikánsnak a Dong et al.22

a családi hajlamra és az EAC-ra való genetikai hajlamra vonatkozó bizonyítékok sokkal kevésbé fejlettek, mint az ESCC-ben, valószínűleg a viszonylag alacsony előfordulási gyakoriság és a magas kockázatú családok azonosításának nehézsége miatt, ha léteznek. Azonban egyre több bizonyíték van a Barrett nyelőcső és a gyermek gastrooesophagealis reflux betegség (GERD) iránti fogékonyság családi öröklődésére. Egy 2004-es tanulmányban Chak és munkatársai először beszámoltak a Barrett oesophagus23-ra való lehetséges családi érzékenységről, és ezt egy későbbi tanulmány is alátámasztotta, ahol becslések szerint akár 7 is lehet.A Barrett nyelőcső esetek 3% – a családi hajlammal járhat.24 Legutóbb ugyanezen csoport törzskönyvi elemzése azt találta, hogy a familiáris Barrett-nyelőcső legjobban egy autoszomálisan öröklött, domináns érzékenységi alléllel magyarázható, és az ezzel az alléllal kapcsolatos relatív kockázatot 82.53.25-re becsülték eddig nem végeztek kapcsolatelemzést, ezért nem azonosítottak jelölt lókuszokat vagy géneket. Míg a gastrooesophagealis refluxot általában nem tekintik örökletes betegségnek, van némi bizonyíték arra, hogy ez lehet a helyzet, legalábbis azoknál a családoknál, ahol a betegség súlyos gyermekgyógyászati előfordulása többször is előfordul. Hu és munkatársai öt családot vizsgáltak, és megállapították, hogy a súlyos gyermekgyógyászati gastrooesophagealis reflux autoszomális domináns örökletes mintázatot követett, és hogy ez a 13q14.26 kromoszómához való lokusz leképezéshez kapcsolódott a nyomon követési vizsgálatok ellenére, azonban a felelős specifikus gén továbbra is megfoghatatlan.

jelenleg viszonylag keveset tudunk azokról a polimorfizmusokról és génekről, amelyek az EAC-ra való érzékenységet biztosíthatják. Tanulmányok arról számoltak be, hogy a gstp1, GSTM1, GSTT1 vagy a ciklin D1 (CCND1) variánsai társulhatnak az EAC-val, de az eredmények nem meggyőzőek és egyes esetekben ellentmondásosak.20 nemrégiben azonban egy nagy genetikai asszociációs vizsgálatról számoltak be Liu et al és azt találták, hogy az apoptózis útjában lévő gének allél variánsai szignifikánsan összefüggenek az EAC kockázattal. Konkrétan a kaszpáz-7 (KASZP7) és kaszpáz-9 (KASZP9) gének polimorfizmusait találták az EAC fokozott kockázatával összefüggésben.27 érdekes módon ez a tanulmány a progeszteron receptor gén (PGR) egy variánsának védőhatását (OR = 0,19) is azonosította, de ezt a hatást csak a G variáns allélú nőknél figyelték meg, férfiaknál nem. A szerzők azt sugallják, hogy a PGR és a nemi hormon jelátviteli út variánsai ezért összefüggésbe hozhatók az EAC incidencia nemi különbségeivel.