figyelmeztetések

az “óvintézkedések” szakasz részeként szerepel

óvintézkedések

tüdőbetegségben vagy Tüdőfertőzésben szenvedő betegek

a Tyvaso hatásosságát nem igazolták jelentős alapbetegségben (pl. asztma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség) szenvedő betegeknél. Az akut tüdőfertőzésben szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell a tüdőbetegség súlyosbodásának és a gyógyszerhatás megszűnésének észlelése érdekében.

szimptómás hipotenzió kockázata

a Treprosztinil pulmonalis és szisztémás értágító hatású. Alacsony szisztémás artériás nyomású betegeknél a Tyvaso-kezelés tünetekkel járó hipotenziót okozhat.

máj-vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek

lassan titrálják a máj-vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeket, mert az ilyen betegek valószínűleg nagyobb szisztémás koncentrációnak lesznek kitéve, mint a normál máj-vagy vesefunkciójú betegek .

vérzés kockázata

a Tyvaso gátolja a thrombocyta aggregációt és növeli a vérzés kockázatát.

egyéb gyógyszerek hatása a Treprosztinilre

citokróm P450 (CYP) 2C8 enzim inhibitor (pl. gemfibrozil) egyidejű alkalmazása növelheti a Treprosztinil expozícióját (mind Cmax, mind AUC). Egy CYP2C8 enzim induktor (pl. rifampin) egyidejű alkalmazása csökkentheti a treprostinil expozíciót. A megnövekedett expozíció valószínűleg növeli a treprostinil alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos eseményeket, míg a csökkent expozíció valószínűleg csökkenti a klinikai hatékonyságot .

Betegtanácsadási információk

javasoljuk a betegnek, hogy olvassa el az FDA által jóváhagyott betegcímkét (Beteginformációk és használati utasítások).

megtanítja a betegeket a Tyvaso beadási folyamatára, beleértve az adagolást, a Tyvaso inhalációs rendszer felállítását, működését, tisztítását és karbantartását a használati utasításnak megfelelően .

a gyógyszeradagolás esetleges megszakításának elkerülése érdekében a berendezés meghibásodása miatt a betegeknek hozzáférést kell biztosítani egy kiegészítő Tyvaso inhalációs rendszerhez .

abban az esetben, ha egy tervezett kezelési munkamenet kimarad vagy megszakad, a lehető leghamarabb folytassa a terápiát .

Ha a Tyvaso bőrrel vagy szemmel érintkezik, utasítsa a betegeket, hogy azonnal öblítsék le vízzel .

nem klinikai toxikológia

Carcinogenesis, Mutagenesis, fertilitás romlása

egy kétéves patkány karcinogenitási vizsgálatot végeztek a treprostinil inhalációs alkalmazásával 5, 26, 10, 6 és 34, 1 mikrogramm/kg/nap céladag mellett. Patkányokban a treprostinil inhalációval összefüggő karcinogén potenciálra nem volt bizonyíték az 54 mcg-os cél fenntartó dózis melletti klinikai expozíció 35-szöröséig terjedő szisztémás expozíciós szinteknél. In vitro és in vivo genetikai toxikológiai vizsgálatok nem igazolták a treprostinil mutagén vagy klasztogén hatását. A treprostinil-nátrium nem befolyásolta a hím vagy nőstény patkányok fertilitását vagy párzási teljesítményét, folyamatos subcutan (sc) infúzióban adva legfeljebb 450 ng treprostinil/kg/perc sebességgel . Ebben a vizsgálatban a hímeket a párzást megelőző 10 héttől a 2 hetes párzási időszakig adagolták. A nőstényeket adagolták 2 héttel a párzás előtt a terhességi napig 6.

a treprostinil-diolamin orális adagolása Tg-be.rasH2 egerek 0, 5, 10 és 20 mg/ttkg/nap férfiaknál és 0, 3, 7, 5 és 15 mg/ttkg/nap nőknél naponta 26 héten keresztül nem növelték szignifikánsan a tumorok előfordulását. Az AUC alapján a férfiaknál alkalmazott legmagasabb dózisszinteken elért expozíció körülbelül 208-szorosa, illetve 460-szorosa az egyszeri 54 mcg-os inhalációs dózist követő humán expozíciónak.

a treprosztinil-diolamint in vivo patkány mikronukleusz teszttel tesztelték, és nem indukálta a mikronukleált polikromatikus eritrociták incidenciájának növekedését.

inhalációs toxicitás

azoknál a patkányoknál és kutyáknál, akik 3 hónapon keresztül naponta kaptak treprostinilt inhaláció útján, légúti léziók alakultak ki (légúti epithelium degeneráció, serlegsejt hyperplasia / hypertrophia, epithelium ulceratio, laphám epithelium degeneráció és nekrózis, valamint tüdővérzés). A kezelés végén feláldozott állatoknál (patkányoknál a gége, a tüdő és az orrüreg elváltozásai, kutyáknál a gége elváltozásai) hasonló elváltozásokat figyeltek meg a 4 hetes gyógyulási időszak után feláldozott állatoknál is. A patkányokban szívváltozások (degeneráció/fibrózis) is kialakultak. Patkányoknál nem mutattak ki hatásmentes dózisszintet (mindössze 7 6G/kg/nap dózist adtak be); míg kutyáknál 107 mg/kg/nap volt hatástalan dózisszint.

egy 2 éves, patkányokon végzett vizsgálatban, amelyben a treprosztinilt 5, 26, 10, 6 és 34 céldózisban inhalálták.1 mcg/kg/nap, több haláleset (11) volt a közepes és nagy dózisú treprostinil csoportokban a vizsgálat első 9 hetében, szemben a kontrollcsoport 1-jével. A magas dózis mellett a férfiaknál nagyobb volt a gyulladás incidenciája a fogakban és a preputialis mirigyben, míg a nőknél nagyobb volt a gyulladás és az urothelialis hyperplasia előfordulása a húgyhólyagban. A közepes és magas dózisú patkányoknál az expozíció körülbelül 15, illetve 35-szerese volt az 54 mcg-os cél fenntartó dózis melletti klinikai expozíciónak.

alkalmazás specifikus populációkban

terhesség

kockázati összefoglaló

A treprosztinil terhes nőknél történő alkalmazásáról szóló korlátozott esetjelentések nem elegendőek a nemkívánatos fejlődési eredmények gyógyszerrel kapcsolatos kockázatának tájékoztatásához. A pulmonalis artériás hipertóniával azonban fennállnak az anyára és a magzatra gyakorolt kockázatok (lásd klinikai megfontolások). Állatkísérletekben nem észleltek káros reprodukciós és fejlődési hatásokat a treprostinil esetében a humán expozíció 9-szeresénél és 145-szörösénél, amikor a Cmax és az AUC alapján a Treprostinil egyszeri 54 mcg-os dózisát alkalmazták.

a jelentős születési rendellenességek és vetélés becsült háttérkockázata a jelzett populációkban nem ismert. Minden terhességnél fennáll a születési rendellenesség, veszteség vagy egyéb káros következmények kockázata. Az Egyesült Államok Általános populációjában a klinikailag elismert terhességekben a súlyos születési rendellenességek és vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%.

klinikai megfontolások

betegséggel összefüggő anyai és embrionális-magzati kockázat

a pulmonalis arteriás hypertonia az anyai és magzati mortalitás fokozott kockázatával jár.

adatok

állatkísérletes reprodukciós vizsgálatokat végeztek a treprostinil folyamatos subcutan alkalmazásával és a treprostinil diolamin orálisan történő alkalmazásával. Vemhes patkányokban a treprostinil folyamatos subcutan infúziója organogenezis és késői gesztációs fejlődés során, akár 900 ng treprostinil/ttkg/perc dózisban (ng/m2 alapon a humán subcutan infúzió kezdő sebességének körülbelül 117-szerese és a klinikai vizsgálatok során elért átlagos sebesség körülbelül 16-szorosa) nem eredményezett magzati károsodást. Vemhes nyulakban a treprostinil folyamatos subcutan infúziójának hatása az organogenezis során a magzati csontrendszeri variációk (bilaterális teljes borda vagy jobb kezdetleges borda az ágyéki 1-en) megnövekedett előfordulására korlátozódott, amely anyai toxicitással (testtömeg és táplálékfogyasztás csökkenése) társult 150 ng treprostinil/kg/perc dózisban (a kiindulási humán subcutan infúzió sebességének körülbelül 41-szerese, ng/m2 alapon, és a klinikai vizsgálatokban alkalmazott átlagos arány 5-szöröse). Patkányokban a treprostinil folyamatos subcutan infúziója az implantációtól a laktáció végéig, legfeljebb 450 ng treprostinil/kg/perc dózisban nem befolyásolta az utódok növekedését és fejlődését. A szájon át adott treprostinil-diolaminnal végzett vizsgálatokban patkányokban nem határoztak meg káros hatást a magzati életképességre / növekedésre, a magzati fejlődésre (teratogenitásra) és a szülés utáni fejlődésre. Vemhes patkányokban a treprostinil-diolamin szájon át történő alkalmazását követően a vizsgált legmagasabb dózis (20 mg/kg/nap), amely a humán expozíció körülbelül 154-szeresének, illetve 1479-szeresének felel meg, a Cmax és az AUC alapján 54 mikrogramm egyszeri Tyvaso-dózist követően, nem figyeltek meg magzati károsodást. Vemhes nyulakban külső magzati és lágyszöveti malformációk, valamint magzati csontváz malformációk fordultak elő. Az a dózis, amelynél nem észleltek káros hatásokat (0.5 mg/ttkg/nap) a humán expozíció körülbelül 9-szeresének, illetve 145-szörösének felel meg, ha a Tyvaso egyszeri 54 mcg-os dózisát követő Cmax és AUC alapján számítják. Állatkísérletekben nem észleltek a treprostinil kezeléssel összefüggő, a szülésre és a szülésre gyakorolt hatást. Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig jósolják meg az emberi választ.

szoptatás

kockázati összefoglaló

nincsenek adatok a treprostinil emberi anyatejben való jelenlétéről, a szoptatott csecsemőre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásokról.

gyermekgyógyászati alkalmazás

biztonságosságát és hatékonyságát gyermekgyógyászati betegeknél nem igazolták. A Tyvaso klinikai vizsgálataiba nem vontak be 18 évesnél fiatalabb betegeket annak megállapítására, hogy az idősebb betegektől eltérően reagálnak-e.

geriátriai alkalmazás

a Tyvaso klinikai vizsgálataiba nem vontak be elegendő számú, 65 éves vagy annál idősebb beteget annak megállapításához, hogy a betegek a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e. Általában az idős betegek dózisának megválasztásakor óvatosnak kell lenni, tükrözve a máj -, vese-vagy szívműködési zavarok, valamint az ezzel járó betegségek vagy más gyógyszeres kezelés nagyobb gyakoriságát.

májelégtelenségben szenvedő betegek

a treprostinil subcutan beadott plazma clearance-e 80% – kal csökkent a közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél. Májelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor a szisztémás expozíció fokozódásának kockázata miatt lassan emelkedhet, ami a dózisfüggő mellékhatások fokozódásához vezethet. A treprostinilt nem vizsgálták súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél .

veseelégtelenségben szenvedő betegek

veseelégtelenségben szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a treprostinil és metabolitjai főként a vizelettel választódnak ki, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a gyógyszer és metabolitjainak clearance-e csökkenhet, következésképpen a dózisfüggő mellékhatások gyakoribbak lehetnek .