Articles

Varicella vakcinázás-a gyermekkori betegség bizonyítékainak | archívumainak kritikai áttekintése

by admin

A felvételi kritériumoknak megfelelő azonosított vizsgálatok

összesen 26 kontrollált vizsgálatot és 50 kohorsz vizsgálatot azonosítottak a leírt keresési stratégia alkalmazásával. A kizárási kritériumok alkalmazását követően 24 kontrollált vizsgálat és 18 kohorsz vizsgálat maradt felülvizsgálatra. Az értékelt kritériumok mindegyikére, leírjuk a rendelkezésre álló legjobb bizonyítékszintet a kulcsfontosságú támogató tanulmányokkal együtt. Az RCT-k összefoglalóit a táblázatok tartalmazzák.

A vakcina hatásossága

két randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat (10 hónapos és 14 éves kor közötti gyermekek) I. szintű bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan,hogy a VZV vakcina egyszeri dózisa akár hét évig is hatásos a varicella megelőzésében (1.táblázat), 26-28, bár a három éven túli adatok nagy veszteséggel járnak a vizsgálati alanyok nyomon követése szempontjából.27támogató bizonyítékot szolgáltat három RCT, amelyek randomizálják a különböző vakcinák adagjait212930 és 12 prospektív kohorsz vizsgálat 1-19, 6 éves követéssel.31-42 E vizsgálatok közül három (mindegyik több mint 2000 alanysal) serdülőket is vizsgált (13-17 éves, majd 1-8 évig).36-38 ezekben a vizsgálatokban néhány módszertani problémát figyeltek meg: hosszabb nyomon követéssel (legfeljebb 62%) az alanyok növekvő vesztesége fordult elő, és a hatásosság meghatározásához önállóan jelentett betegséget használtak.3136-38

a táblázat megtekintése:

  • View inline
  • View popup
1.TÁBLÁZAT

randomizált kontroll vizsgálatok a VZV vakcináció hatékonyságáról

felnőtteknél a hatékonyságot egy nem randomizált kontrollos vizsgálat43 és két prospektív kohorsz vizsgálat mutatja, 4445,a követés maximális időtartama hat év. További II – 2 szintű bizonyítékot szolgáltat egy RCT, amely kombinált adatokat szolgáltat a két dózisú felnőtt vizsgálat mindkét karjáról.46egy felnőtt vizsgálat kivételével mindegyik43 kiszámította a hatékonyságot a betegség önjelentése alapján. A varicellával szoros kapcsolatban álló felnőtt és gyermek oltottak szintén védettek.2126274647

bár a kontrollos vizsgálatok körülbelül 100% – os relatív kockázatcsökkenést igazoltak súlyos betegség esetén, nem jelentettek halálesetet sem a vakcina, sem a placebo csoportban. A mai napig egyetlen tárgyalásnak sem volt elegendő ereje ennek az eredménynek a megvizsgálására. Az engedélyezés utáni jelentés (III. szintű bizonyíték) 14 halálesetet talált időbeli összefüggésben 9,7 millió adag varicella vakcinával; az öt bemutatott esetjelentés közül egyik sem bizonyította a VZV vakcinatörzset.48 ezért nincs olyan közvetlen bizonyíték, amely alátámasztaná vagy megcáfolná a varicella vakcina alkalmazása következtében a varicella mortalitás kockázatának csökkenését, bár a rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a csökkenés valószínű. A hospitalizációs arányok különbségeire vonatkozó adatok hasonlóan hiányoznak.

a varicella vakcina védőhatását két placebo-kontrollos RCT-ben határozták meg gyermekeknél. Weibel és munkatársai a védőhatást 100% – ra becsülték kilenc hónap alatt és 98% – ra hét év alatt,2627, míg Variset al 72% – os védőhatást talált átlagosan 29 hónap alatt.28 a beoltott és be nem oltott 5 év alatti gyermekek kohorszvizsgálata 83% – os oltási hatékonyságot mutatott.42 az RCT–k esetében a támadási Arány 0-3% volt évente, szemben a placebóval kezelt betegek évi 7-11% – ával, így a kezeléshez szükséges szám (a varicella egy esetének megelőzéséhez szükséges oltáshoz szükséges szám) 5,5-11,8 volt. Feltételezve, hogy a szövődmények a varicella esetek 1% – ában fordulnak elő,1 A varicella egy bonyolult esetének megelőzéséhez szükséges oltáshoz szükséges szám tehát 550-1180. Az oltottak alacsony éves támadási arányának támogató bizonyítékát más RCT – k biztosítják négy évig (0,3–3.6%),293049 és prospektív kohorsz vizsgálat 19,6 évig (0,3–2,8%),313234-414445, beleértve a serdülőket és a felnőtteket nyolc, illetve hat évig.36374445 az áttöréses betegség gyakoribb lehet azoknál az egyéneknél, akik az oltás előtt szeronegatívak.5051 a varicella-expozíció és a vakcináció időpontjában 14 hónapnál fiatalabb életkor szintén az áttöréses betegség kockázati tényezőinek bizonyult.30

a morbilli, a mumpsz, a rubeola és a varicella megelőzésére szolgáló tetravalens vakcinák a varicella ellen hasonló hatékonysággal rendelkeznek, mint a morbilli/mumpsz / rubeola vakcinától (MMR) elkülönítve adott varicella vakcinák 12-15 hónapon belül (bizonyítékszint: I,49ii-1, 52-54 és II-247).

a vakcina hatékonyságát vizsgáló vizsgálatokban a vakcina dózisainak széles skáláját alkalmazták (1.táblázat). Az egyik RCT nem mutatott különbséget a vakcina hatékonyságában a 439-től 3625 PFU-ig terjedő dózisok között,29, míg egy másik 1260 PFU alatt csökkent hatékonyságot mutatott.28 a különbséget nem mutató vizsgálatban a követés időtartama hosszabb volt (átlagosan 4, 3 év a 29 és 35 hónaphoz képest), de a betegség önálló jelentésére támaszkodott.29 A Limet al újabban azt mutatta, hogy az 501-631 PFU-nál kisebb dózisok gyakrabban eredményeztek áttöréses betegséget, mint a 7943-10 000 PFU dózisok.30

a bárányhimlő elleni védelmet egyetlen injekció biztosítja a gyermekek számára, anélkül, hogy további dózisokkal növelné a védelmet (1.táblázat). Serdülőknél vagy felnőtteknél nem végeztek közvetlen összehasonlítást a vakcina hatékonyságáról egy és két injekció beadásával. A serdülőkkel kapcsolatban rendelkezésre álló adatok három prospektív kohorsz vizsgálatból származnak,amelyek egyetlen injekciót (36-38) és egy RCT-t alkalmaztak két injekcióval minden résztvevőnél (különböző időközönként és dózisokban).46 mindhárom vizsgálat bizonyítékot talált a védelemre (valamennyi II-2.szintű bizonyíték). Hasonlóan a felnőtteknél, egy kis kontrollált vizsgálat azt jelzi,hogy egyetlen injekció védelmet nyújt (II-1.szintű bizonyíték), 43 míg három prospektív vizsgálat, amely II-1. és II-2. szintű bizonyítékot szolgáltat, arra utal, hogy két injekció négy vagy nyolc hét különbséggel hatékony.44-46

úgy tűnik, hogy a VZV antitest szintje hat héttel az oltás után korrelál a gyermekeknél és serdülőknél a későbbi varicella 10 éves korig történő megelőzésének hatékonyságával (II-2 szintű bizonyíték).3238 magas, 94-100% – os szerokonverziós arányt mutattak ki hat-nyolc héttel az egyszeri VZV oltás után gyermekeknél2628 és két adag serdülőknél és felnőtteknél (I. szintű bizonyíték).4655 egy Ndumbeet al által végzett vizsgálat azt sugallja, hogy egyetlen oltás kevésbé gyakori szerokonverziót eredményezhet felnőtteknél (II-2 szintű bizonyíték).43 ezt két prospektív kohorsz vizsgálat támasztja alá, amelyek 79-82% – os szerokonverziót találtak egy adag után 12 évnél idősebb alanyoknál, szemben a két adag után 94-100% – kal.3744 kimutatták,hogy a szerokonverzió időtartama gyermekeknél legfeljebb hat év alatt megközelíti a 100% – ot, 2729-et, serdülőknél és felnőtteknél pedig két évig két adagot követően (I. szintű bizonyíték).46

a vakcinációval kapcsolatos mellékhatások

gyermekeknél az RCT-k nem mutatnak növekedést a láz vagy a varicella-szerű kiütés előfordulási arányában a varicella vakcináció mellett a placebóhoz képest (2.táblázat).262856 az egyik RCT a helyi reakciók (enyhe és jól tolerálható) növekedését mutatta a vakcinázott betegeknél,26, míg egy másik kisebb vizsgálat nem talált különbséget.56 a láz aránya 0% és 36% között változott a láz meghatározásától és a nyomon követés időtartamától függően. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók 7-30% – ban fordultak elő, és a vakcinát kapók és a placebót kapók kevesebb mint 5% – a tapasztalt enyhe, varicella-szerű kiütést. A felnőttek RCT-je hasonló eredményeket ad.465557 úgy tűnik, hogy a PFU nagyobb dózisa nem eredményezi a mellékhatások nagyobb gyakoriságát.212958 az önmagában adott VZV vakcinát tetravalens MMR-VZV-vel összehasonlító kontrollos vizsgálatok szintén nem mutatták a mellékhatások számának növekedését.47495256 végül úgy tűnik, hogy a vakcina második adagja kevesebb reakciót okoz, mint az első.314657 kontrollos vizsgálatok során nem jelentettek súlyos mellékhatásokat. Az engedélyezés utáni III. szintű bizonyítékok ellentmondásosak, egy egészségügyi fenntartó szervezethez tartozó 89 000 oltott egyik felülvizsgálata során nem találtak súlyos reakciókat, 59 míg a Wiseet al 2,9/100 000 adag időbeli összefüggésben súlyos nemkívánatos események arányát találta.48

a táblázat megtekintése:

  • View inline
  • View popup
2.TÁBLÁZAT

randomizált kontroll vizsgálatok a VZV vakcinációt követő mellékhatásokról (< 8 hét)

a VARICELLA átterjedése a beoltott egyénekről másokra

klinikai vizsgálatok nem igazolták a varicella átterjedését a vakcinával kapcsolatos VZV az immunkompetens egyének között. Egy placebo-kontrollos RCT szerokonverziót talált, de nem volt betegség 3/439 placebóval oltott testvérnél 465 VZV vakcinával.26 előfordulhatott a vakcinavírus természetes fertőzése vagy szubklinikai terjedése. Egy kis kontrollos vizsgálatban Asano és munkatársai nem találtak transzmisszióra vagy fokozódásra utaló bizonyítékot nem vakcinázott szeronegatív és szeropozitív közeli kontaktusokban.60 végül egy 37 rákos beteg 30 vakcinázott testvérének prospektív vizsgálata szintén nem talált bizonyítékot a varicella átvitelére.61 A vakcinációt követően azonban ritkán jelentettek transzmissziós eseteket varicella-szerű kiütésben szenvedő felnőttek és gyermekek esetében.A 62-64 Brunell és az Argaw nemrégiben arról számoltak be, hogy a vakcinatörzs vírusát egy beoltott gyermek zosterrel átterjesztették a beoltott testvérükre, ami enyhe bárányhimlőt eredményezett.65 a passzív felügyeleti módszereket alkalmazó engedélyezés utáni jelentés szintén nagyon kevés esetet talált a vakcinatörzs lehetséges átvitelére (“többnyire PCR-rel nem erősítették meg”) (III.szintű bizonyíték).48 bár nem az oltás szövődménye, a vad típusú vírus (nem vakcinával kapcsolatos) áttöréses betegség átviteléről számoltak be a beoltott testvérek között (Arány 12,2%).36 a betegség mind elsődleges, mind másodlagos esetekben enyhe volt.

terhesség alatt nem végeztek klinikai vizsgálatokat a VZV vakcinázására. Egy jelentés a véletlen alkalmazás hét terhes nők (6-31 hetes terhesség) leírja szülés két egészséges csecsemők két befejezett terhesség.66 2000 márciusáig a varivax terhességi nyilvántartásban 21, a terhesség alatt nem szándékos vakcinázás előfordulásáról számoltak be, beleértve ezt a hét nőt is. A 20 prospektív módon beiratkozott terhesség közül 16-nak volt születési eredménye: 14 terhesség normális csecsemőket eredményezett, kettő pedig spontán abortuszt (személyes kommunikáció, Dr. J Seward, Centers for Disease Control and Prevention, 2000.Március). A wiseet al nem számolt be veleszületett varicella eseteiről 87 nő csecsemői között, akiket terhesség alatt véletlenül oltottak be passzív felügyeleti rendszer alkalmazásával (III.szintű bizonyíték).48 bár valószínű, hogy a vakcina VZV átvitelének aránya terhesség alatt alacsonyabb, mint a vad típusú VZV esetében, jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat annak igazolására, hogy a vakcinázás kockázata kisebb-e, mint a veleszületett varicella szindróma, a zoster és a VZV vad típusú fertőzéséből származó varicella kockázata terhesség alatt.

A HERPES ZOSTER kockázata az oltást követően

csak egy placebo-kontrollos RCT kommentálta a Zoster kockázatát az oltást követően: kilenc hónap (732 személyév) után sem a placebót, sem a vakcinát kapó betegeknél nem észleltek eseteket.26A gyermekek egyetlen prospektív kohorsz vizsgálata 854 gyermek egyikében enyhe zoster-esetet jelentett (a nyomon követés időtartama ismeretlen).67 egyéb kohorsz vizsgálatok nem zoster, mint 19 év 7 hónap, vagy 3277 személy évvel az oltás után.33-3539416869 gyermekeknél azonban elszigetelt esetjelentések fordultak elő. Egészséges gyermekeknél (2 és 4 éves korban) az Oka/Merck vakcinával történő vakcinázást követően két enyhe zoster-esetet jelentettek (nem izoláltak vírust), 70-et, és az Oka/Merck recipienseknél eddig 21 eset / 100 000 személyév arányt becsültek meg, szemben a természetes bárányhimlőt követő iskoláskorú gyermekeknél várható 77 / 100 000 személyév gyakorisággal. 1992-ben White becslése szerint 14 eset fordult elő 100 000 oltottra (mind enyhe) az Oka/Merck oltás kilenc éve alatt az USA-ban.71 egy hosszabb időtartamú, populáción alapuló vizsgálat 42/100 000-es arányt talált a Be nem oltott gyermekeknél (20/100 000 az 5 év alatti gyermekeknél).72 legutóbb az Egyesült Államok engedélyeztetés utáni vakcina nemkívánatos események jelentési rendszere 2,6/100 000 vakcina adag elosztását javasolja.73

két felnőtt kohorsz vizsgálat írta le a Zoster előfordulását hat évvel az oltás után. A Gershon et Alva 187 varicella-fogékony felnőttet oltott be, és hat év (1/1122 személyév) után egy vad típusú vírus által okozott zoster esetről számolt be.4474 Levin et a nem vakcinázott populációban várthoz hasonló arányról számolt be olyan 55 évesnél idősebb személyek esetében, akik korábban varicellában szenvedtek és varicella immunizációban részesültek (10/130 oltott vagy 1/100 személy év).75 a betegség minden esetben enyhe volt.

érdekes, hogy egy nemrégiben matematikai modellezést alkalmazó cikk a Zoster rövid vagy középtávú növekedését jósolta az oltás után, ha a varicella-expozíció fontos a reaktiváció megelőzésében, bár hosszabb távon valószínűleg csökkent (III. szintű bizonyíték).76

tehát tisztességes bizonyíték van arra, hogy a herpes zoster előfordulása csökkent az oltottaknál. A leukémiás vakcinák vizsgálataiból származó bizonyítékok alátámasztják ezt az állítást.77-79

A VARICELLA életkorának változása

a VZV vakcina alkalmazását megelőző 20 év során a varicella fertőzések életkorának növekedése felé mutató tendencia figyelhető meg.1780 a varicella oltás elméleti kockázata az, hogy a rutin VZV oltás gyermekeknél növelheti ezt a tendenciát; ez a fennmaradó varicella-esetek felfelé történő eltolódása, ami több felnőtt varicellát eredményez magasabb szövődményekkel, különösen, ha az oltottak immunitása nem tartós. Azok a matematikai modellek, amelyek feltételezik, hogy a varicella-expozíció szerepet játszik az immunitás fenntartásában és a VZV reaktivációjának megelőzésében, arra utalnak, hogy bizonyos körülmények között a gyermekek széles körű oltása a zoster növekedését eredményezheti felnőtteknél.81 bár a Halloranet al modellje a fennmaradó varicella esetek életkorának eltolódását jósolta az idősebb egyének felé (magasabb komplikációs arányokkal), a csökkent összes morbiditással és hospitalizációval járó felnőtt esetek számának általános csökkenését jósolták.23 a Brissonet al által kifejlesztett, kibővített modell szintén a varicella incidenciájának és morbiditásának csökkenését jósolta.76 jelenleg azonban nem állnak rendelkezésre olyan klinikai bizonyítékok, amelyek alátámasztanák e modellek egyes feltételezéseit, beleértve a vad típusú varicella-expozíció és a varicella-oltás szerepét a varicella és a zoster elleni hosszú távú védelem fenntartásában felnőtteknél. Továbbá számos tanulmány kimutatta, hogy a varicella vakcina beadása növeli a sejtek által közvetített immunitást a varicella ellen az időseknél, beleértve Berger és kollégái közelmúltbeli RCT-jét.5582-84 ha a széles körű vakcinázás csökkenti a varicella expozíció kockázatát, a felnőttek vakcinázása hasznos lehet az immunitás fokozásával. Ezt a nézetet támasztja alá Krause és Klinman, akik reaktivációt mutattak az oltás utáni csökkenő antitest titerek csökkenésével.51

A VARICELLA vakcina költséghatékonysági adatai

klinikai vizsgálatok nem vizsgálták a VZV oltás költséghatékonyságát egészséges populációkban. Szimulációs tanulmányok, amelyek mind a varicella társadalmi, mind egészségügyi költségeit vizsgálják, mind nettó költségmegtakarítást találtak a rutin VZV oltási programokkal 15 hónapos gyermekek számára.85-90 Lieu és munkatársai,87 egy költséghatékonysági vizsgálatban,amely a morbiditási és mortalitási adatokat, valamint a vakcinák hatásának előrejelzett adatait használta fel, 23 5,40 dollár megtakarítást talált az óvodáskorú gyermekek rutinoltására fordított minden dollár után. A Scuffhamet al minden befektetett dollár után 2,67 nz, illetve 0,67 dollár megtérülést talált, a társadalmi költségek beszámításával vagy anélkül.89 az MMR vaccine8586 vakcinával történő egyidejű alkalmazás és a kiegészítő catch up oltás 12 év alatti gyermekeknél még költséghatékonyabb lehet.8891

az anamnézis pontossága azoknál, akiknél a varicella bizonytalan vagy negatív kórtörténete fontos meghatározója a VZV oltás költséghatékonyságának idősebb alanyoknál.9192 azoknak a gyermekeknek a keresztmetszeti felmérésében, akiknek a klinikusai varicella szerotesztelést rendeltek el, Lieu et al megállapította, hogy minden 7-8 éves gyermek, valamint a 9-12 éves gyermekek esetében, akiknek negatív vagy valószínű negatív kórtörténete volt a varicella (szülői telefonos interjú alapján meghatározva), a feltételezett oltás volt a legköltséghatékonyabb megközelítés.93 a bizonytalan kórelőzményű varicellás 9-12 éves gyermekek esetében azonban a legköltséghatékonyabb megközelítés a szerotesztelés, majd a VZV-re negatívak oltása volt. Az anamnézistől függetlenül végzett szerotesztelés szintén a serdülők számára a legköltséghatékonyabb stratégia volt, bár a klinikai hatékonyság valamivel kisebb volt, mint egy feltételezett oltási stratégiával.91 a felnőttekben a származási országtól függetlenül növekvő szeronegativitás bizonyítéka arra utal, hogy a fogékony populációkban a felnőtt vakcinázási programok potenciális költségelőnyre tesznek szert.18 grayet al megállapította, hogy a varicella negatív vagy bizonytalan kórtörténetében szenvedő felnőtt egészségügyi dolgozók szerotesztelése volt a legköltséghatékonyabb megközelítés az oltáshoz.94 ezt a megközelítést matematikai modellek is alátámasztják9596 és egy 1998-as kohorsz tanulmány Amerikai katonákról.92 a fogékony nők szülés utáni vakcinázásával végzett rutin prenatális szűrés szintén költségmegtakarítást jelenthet.97

A vizsgálatok módszertani minősége

Az ebben az elemzésben szereplő vizsgálatokban a bizonyítékok minősége általában jó volt. Számos módszertani kérdést azonosítottak Azonban. A vizsgálati alanyok elvesztése néha jelentős volt, különösen akkor, ha a követés időtartama legalább hét év volt. Ez egy RCT27 és több prospektív kohorsz vizsgálatban fordult elő.34356869 egyéb vizsgálatok a VZV-betegség önálló jelentésére támaszkodtak a nyomozók számára, 29464952míg az alkalmi vizsgálatok csak az oltottakat követték, akik kezdetben szerokonvertáltak.27 Az egyetlen RCT, amely a herpes zoster arányát vizsgálta az oltottaknál, nagyon rövid nyomon követési időszakon alapult.26 ezek az elfogultságok potenciálisan a vakcina hatékonyságának túlbecslését eredményezhetik azáltal, hogy alábecsülik az esetek valódi számát. A vizsgálatok eredményei azonban konzisztensek voltak, függetlenül a vizsgálat tervezésétől vagy a nyomon követés időtartamától, ami valódi hatásra utal.

a vizsgálati alanyok általában a felső középosztály társadalmi-gazdasági hátteréből származtak. Mivel a varicella a mérsékelt éghajlaton élő,20 év alatti egyének körülbelül 95% – át érinti, 14 Az eredmények általánosíthatóságát valószínűleg nem befolyásolja.

minden költséghatékonysági vizsgálat szimulációkon alapult. A vakcinázás és a vad típusú VZV epidemiológia javasolt modelljeire és a vakcinázási programok becsült költségeire vonatkozó alapfeltevések megerősítéséhez klinikai vizsgálatokból és olyan központokból származó adatok gyűjtésére lenne szükség, ahol a vakcinák használatát jelenleg engedélyezik. Egyetlen klinikai vizsgálat sem vizsgálta a hospitalizációs arányt vagy a mortalitást mint eredményt.