a bizonytalan jelentőségű változatok (VUS) a genetikai tesztelés egyik aspektusa, amelyet gyakran kihívásnak tekintenek. Hogyan magyarázzam el ezt az eredményt a betegemnek? Ez az eredmény megváltoztatja – e a beteg kezelésének módját? Jennifer Schleit vezető genetikus leírta, hogy miért osztályozzák a változatokat VUS – ként, és mit lehet tenni az átsorolás előmozdítása érdekében.

mi van, ha ez egy VUS?

a genetikai variánsok osztályozása az ACMG irányelvek alapján általában egy ötszintű séma, amely leírja a variáns patogén, valószínűleg patogén, bizonytalan jelentőségű variáns (vus), valószínűleg jóindulatú vagy jóindulatú osztályozásához szükséges bizonyítékok mennyiségét és minőségét. Ha a változat besorolása VUS-ként történik, ez azt jelenti, hogy az értelmezés idején nem volt elegendő bizonyíték annak megállapítására, hogy a változat összefügg-e a betegséggel vagy sem.

“lehet, hogy a szóban forgó változat ritka, de az érintett egyénekben nem azonosították. Vagy az azonosított variáns más mechanizmus lehet, mint az adott gén esetében ismert. Például deléció olyan génekben, ahol csak a funkció nyereségéről számoltak be. Ezért nem lehetünk biztosak abban, hogy a szóban forgó változatnak van-e klinikai jelentősége” – mondta Schleit.

Ha a variánst olyan betegeknél jelentették, akik betegségben szenvednek, de a variánst számos egészséges kontroll egyénnél is megfigyelték, gyakran nehéz meghatározni, hogy ez a variáns csökkent penetranciáját jelenti-e, vagy ha a variáns egy gyakori jóindulatú variáns, amelyet a klinikai genetikai vizsgálatok során azonosítottak, és hamisan egy fenotípusnak tulajdonítják.

“az ACMG irányelvei szerint a VUS nem alkalmazható a klinikai döntéshozatalban. Ha egy betegről megállapítják, hogy VUS-ban szenved, minden klinikai döntést a személyes és családi anamnézis alapján kell meghozni, nem pedig a VUS jelenlétén” – hangsúlyozta Schleit.

Schleit továbbá hangsúlyozta, hogy az ACMG javasolja a nyomon követési tesztek folytatását további bizonyítékok előállítása érdekében, amelyek lehetővé tehetik ezen változatok átsorolását.

“lehet, hogy jelenleg nem értjük egy variáns klinikai jelentőségét, de nagyon is lehetséges, hogy a variáns a magyarázat a beteg számára.”

Mit tehetek az átsorolás érdekében?

idővel, ahogy egyre több bizonyíték áll rendelkezésre, a változatok átsorolhatók.

“a hasonló fenotípusú betegek azonos variánssal azonosíthatók. Ez további bizonyíték lenne, amelyet fel lehetne használni az átsorolás alátámasztására ” – mondta Schleit.

ezenkívül a családi szegregációs vizsgálatok bizonyítékot szolgáltathatnak az átsorolás alátámasztására.

“ezenkívül a korábban nem tesztelt etnikai vagy földrajzi populációkból származó normál kohorszok szekvenálása, funkcionális tanulmányok befejezése vagy azonos típusú további változatok felfedezése mind támogathatja az átsorolást” – sorolta Schleit.

Schleit elmondta, hogy az átsorolás a laboratórium és a klinikus közötti együttműködési folyamat.”először is, a betegre vonatkozó klinikai információk, beleértve a részletes fenotípus információkat és a vonatkozó családi kórtörténetet, nagyon fontosak a klinikai értelmezéshez” – mondta Schleit.

“hasznos a családtörténetet megvizsgálni, hogy a szegregációs tanulmányok informatívak lehetnek-e. A családtörténet összhangban van a gén öröklődési típusával? Vannak-e más érintett és nem érintett családtagok, akiket tesztelni lehet?, “Schleit felsorolt.

emellett a távoli rokonságban lévő érintett személyek valóban erős bizonyítékokat szolgáltathatnak. Ha vannak olyan egyének, akik unokatestvérek, megmutathatja, hogy a fenotípus két egyede között szegregáció van.

a családi tanulmányok mérlegelésekor azonban fontos szem előtt tartani a betegség kialakulásának korát.

” például, ha a betegnek később kialakuló betegsége van, amely az élet későbbi szakaszában jelentkezik, mondjuk a 40-es vagy 50-es években, akkor ebben a helyzetben nem hasznos a fiatal családtagok tesztelése, kivéve, ha a betegség jeleit mutatják. A laboratórium azonosítani tudja a VUS-t azokban a fiatal családtagokban, de lehet, hogy túl fiatalok ahhoz, hogy megmondják, kifejlesztik-e a fenotípust. Ezekben a helyzetekben a fiatalabb családtagok tesztelése nem nyújt bizonyítékot az átsorolásra” – írta le Schleit.

bizonyos esetekben nem lehet elegendő információ a génről. “A bizonytalan jelentőségű géneknek még több bizonyítékra van szükségük a betegség génszövetségének bizonyításához. Ez származhat további családokból vagy funkcionális tanulmányokból stb.”Schleit folytatta, de hangsúlyozta, hogy sok esetben az átsorolás még nem lehetséges.

“néha lehet, hogy csak várakozás kérdése. Idővel új bizonyítékok fedezhetők fel, amelyek támogatják az átsorolást.”

A genetikai Közösségbe történő átsorolás konkrét előnyei: “A jelentéstétel átláthatósága rendkívül fontos”

a tudás felhalmozásához fontos, hogy az egyetemek, az egészségügyi intézmények és az ipar együttműködjenek és összeálljanak a genetikai adatok jelentésének és a funkcionális vizsgálatok befejezésének érdekében. Schleit példát ad a JPH2 génből. Ennek a génnek a variánsait gyakran besorolták VUSs a gén szívbetegségben betöltött szerepének elégtelen megértése miatt. Egy nemrégiben készült jelentés, amely leírja a jph2 variánsok szegregációját hipertrófiás kardiomiopátiával hat családban lehetővé tette a variánsok újbóli besorolását a VUS-ból valószínűleg patogénre, továbbá patogénre. 1

” vanninen et al., a betegellátás, a kutatás és a diagnosztikai laboratórium együttműködése lehetővé tette a betegek és családjaik klinikai előzményeinek mélyreható elemzését genetikai vizsgálati eredményeikkel kombinálva.”

végezetül Schleit úgy vélte, hogy a jelentéstétel átláthatósága rendkívül fontos az átsorolás lehetővé tétele érdekében.

“a laboratóriumoknak részletes értelmezéseket kell nyújtaniuk, amelyek felvázolják az összes bizonyítékot, amelyet a jelentett variánsok osztályozására használtak, vagy a vizsgálatba bevonható technikai korlátozásokat. Így könnyebb szemmel tartani a variáns vagy a gén új releváns publikációit, vagy akár kapcsolatba lépni egy olyan kutatóval, aki ezt a gént vagy rendellenességet tanulmányozza” – mondta Schleit.

Ha szerencsés, az ilyen együttműködés további, klinikailag hatásos vizsgálatokhoz vezethet.