Ik heb gehoord dat als aspirine vandaag door het FDA-goedkeuringsproces moest zou nooit worden goedgekeurd voor over-the-counter gebruik omdat het gewoon zo veel dingen doet. De laatste tijd is het moeilijk geweest om biomedisch onderzoek bij kinderen te behandelen zonder te struikelen over een ander medicijn dat ook FDA-goedgekeurd is en ook meerdere toepassingen lijkt te hebben: rapamycine.

het is een geneesmiddel dat zich richt op een pathway die fundamenteel is voor bijna elke cel in het lichaam, maar schijnbaar goed is voor bijna alles. Maar hoe kan één medicijn zoveel cellen, weefsels en organen raken en toch zowel effectief als veilig zijn?rapamycine werd voor het eerst gevonden in de jaren zestig in de bodembacteriën die op Paaseiland werden verzameld (de naam van het geneesmiddel komt van de inheemse naam van het eiland, Rapa Nui). rapamycine is een van nature afgeleid antibioticum, antischimmel en immunosuppressivum. Het wordt vaak gebruikt om afstoting bij orgaan-of beenmergtransplantatiepatiënten te voorkomen. Het houdt ook het onderscheid van één van de eerste drugs te zijn geweest om zijn doel biochemisch te hebben geà dentificeerd: het toepasselijk genoemde eiwit “zoogdierdoel van rapamycin,” of mTOR.

sinds de ontdekking hebben onderzoekers ontdekt dat mTOR een centrale rol speelt in het leven van de cel: het werkt als een soort cellulaire router, die signalen van buiten de cel stuurt naar mechanismen die processen aansturen die verband houden met celgroei, eiwitproductie en metabolisme. Het beïnvloedt ook de groei van bloedvaten, of angiogenese, en heeft een rol te spelen in het helpen van stamcellen behouden hun “stam-ness” – twee belangrijke functies die de groei van tumoren beïnvloeden.

hoewel groei en metabolisme een soort rode draad zijn, is wat me opviel de brede waaier van ziekten waarbij rapamycine en zijn nakomelingen worden bestudeerd als mogelijke behandelingen, van vasculaire misvormingen tot neurocognitieve stoornissen, vroegtijdige verouderingsstoornissen tot nierziekten, genetische cardiomyopathieën tot meerdere soorten kanker.

“de mTOR-route is betrokken bij zoveel cellulaire processen, daarom blijkt het betrokken te zijn in zoveel verschillende settings”, zegt Joyce Bischoff, een vasculaire bioloog die mTOR bestudeert in de context van hemagiomen, een groep vasculaire anomalieën die gekenmerkt worden door overgroei van massa ‘ s bloedvaten. “Het is ook sterk gereguleerd, dus er zijn veel mogelijkheden om het ontregeld te raken.”

naast de voorkeur voor een alomtegenwoordig doelwit, heeft rapamycine een lange lijst van attracties als een potentiële therapie in de kindergeneeskunde, aan de top waarvan de levensduur: Het wordt al bijna twee decennia gebruikt. “Er is een lange geschiedenis van het gebruik van rapamycine bij kinderen. We weten wat de bijwerkingen zijn, en ze zijn relatief mild,” wijst Amy Roberts, een cardiovasculaire geneticus die een proef van rapamycine voor cardiomyopathieën veroorzaakt door mutaties in genen die mTOR beïnvloeden samenstelt. “Het feit dat het al FDA goedgekeurd, goed begrepen biochemisch, en heeft een goed veiligheidsprofiel betekent dat het relatief gemakkelijk om het in de kliniek voor andere aandoeningen.”

” een ding dat we weten over de mTOR-route is dat je de juiste hoeveelheid signalering nodig hebt om ziekte te voorkomen.”

bij het citeren van het veiligheidsprofiel van rapamycine brengt Roberts een interessant punt naar voren: als mTOR de verbindingsdoos is voor zoveel fundamentele functies in zoveel cellen en weefsels, waarom is rapamycine dan niet Wild giftig? Een antwoord zou kunnen zijn dat rapamycine, zoals de meeste remmende medicijnen, niet 100 procent effectief is. In plaats daarvan laat het wat signaleren door lekken, wat suggereert dat zijn echte werkingsmechanisme in al deze ziekten is om ongecontroleerde signalering naar een gezonder niveau te brengen. “Een ding dat we weten over de mTOR-route is dat je de juiste hoeveelheid signalering nodig hebt om ziekte te voorkomen”, zegt Bischoff. “Het is wanneer cellen te veel of te weinig mTOR activiteit die je problemen zien.Scott Armstrong-een hematoloog met Dana – Farber/Children ‘ s Hospital Cancer Center (DF/CHCC) die samen met Lewis Silverman een studie uitvoert om mTOR te blokkeren bij pediatrische leukemieën-biedt een tweede theorie, een die ook de verschillende rollen en effecten van mTOR in verschillende weefsels raakt: “wat een cel is en doet, wordt bepaald door welke genen zijn ingeschakeld en uitgeschakeld. mTOR zal verschillende effecten hebben in bloedcellen, hartcellen en neuronen, want hoewel het al deze cellen helpt signalen van buitenaf te verwerken, hangt de manier waarop die signalen door de cellen worden waargenomen af van de genen die beschikbaar zijn om het signaal te ‘horen’.”

rapamycine zal over een paar jaar van het octrooi afkomen, waardoor de markt voor generieke productie wordt opengesteld en de kosten van het geneesmiddel mogelijk dalen. En daar houdt het verhaal nog niet op: bedrijven als Pfizer en Novartis werken aan de volgende generatie mTOR-blokkers zoals RAD001 (een Novartis-medicijn) die een grotere specificiteit en werkzaamheid beloven. “Er zijn veel mTOR remmers in de pijplijn,” volgens neuroloog Mustafa Sahin, die denkt dat deze rapamycine afstammeling kan helpen kinderen met tubereuze sclerose, een neurocognitieve aandoening veroorzaakt door verkeerde bedrading in de hersenen. “En met de groeiende belangstelling voor zeldzame ziekten, ben ik er vrij zeker van dat bedrijven middelen zullen blijven inzetten voor dit pad.”