Abstract

L’aspirina è stata introdotta nella pratica clinica più di 100 anni fa. Questo farmaco unico appartiene a una famiglia di composti chiamati salicilati, il più semplice dei quali è l’acido salicilico, il principale metabolita dell’aspirina. L’acido salicilico è responsabile dell’azione antinfiammatoria dell’aspirina e può causare il ridotto rischio di cancro del colon-retto osservato in coloro che assumono aspirina. Eppure l’acido salicilico e altri salicilati si trovano naturalmente in frutta e piante, mentre si ritiene che le diete ricche di questi riducano il rischio di cancro del colon-retto. Le concentrazioni sieriche di acido salicilico sono maggiori nei vegetariani rispetto ai non vegetariani e vi è sovrapposizione tra le concentrazioni nei vegetariani e quelle che assumono aspirina a basse dosi. Proponiamo che l’azione antitumorale dell’aspirina sia dovuta al suo principale metabolita, l’acido salicilico, e che i salicilati alimentari possano avere lo stesso effetto. È anche possibile che i salicilati naturali contribuiscano agli altri benefici riconosciuti di una dieta sana.

L’aspirina (acido acetilsalicilico) occupa un posto unico in medicina. Dalla sua introduzione clinica nel 1899, abbiamo acquisito familiarità con questo farmaco e i suoi numerosi effetti sorprendenti, tra cui il ridotto rischio di malattie cardiovascolari e possibilmente il cancro del colon‐retto, così come le sue azioni analgesiche, antinfiammatorie e anti‐piastriniche. Si pensa che l’aspirina riduca il rischio di cancro del colon-retto, forse fino al 40%, una proprietà condivisa da altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).1,2 La prova di questo effetto proviene da molteplici studi epidemiologici, la maggior parte dei quali ha scoperto che l’aspirina riduce il rischio di adenoma colorettale3 e carcinoma,4 così come da modelli animali in cui l’aspirina inibisce la carcinogenesi del colon indotta da sostanze chimiche.5,6 L’aspirina appartiene a una famiglia di composti chiamati salicilati, il più semplice dei quali è l’acido salicilico. L’acido salicilico è il principale metabolita dell’aspirina, l’aspirina ha un’emivita di <30 min.7 Molti dei salicilati condividono le stesse proprietà dell’aspirina, sebbene la sua azione anti-piastrinica sia specifica. Estratti di piante, come il salice e meadowsweet (che contengono vari composti metabolizzati in acido salicilico), così come l’acido salicilico preparato sinteticamente, aspirina pre‐datato nel trattamento di condizioni infiammatorie. La presenza di salicilati “naturali”, come l’acido salicilico presente nelle fragole e in altri frutti, è stata discussa in the Lancet del 1903,8 e la questione se i salicilati “naturali” fossero superiori ai salicilati sintetici è stata oggetto di un editoriale di JAMA nel 19139 (nessuna superiorità poteva essere dimostrata).

Il mantra della dieta sana di oggi, “cinque porzioni di frutta e verdura al giorno”, potrebbe essere un buon consiglio, ma, a parte i termini generali più vaghi, non siamo in grado di spiegarne le basi. La ricerca nutrizionale ha già esaminato e continua a valutare vari costituenti vegetali. Tuttavia, il componente responsabile(s) per produrre una migliore salute rimane, ancora, sfuggente. Un composto che riteniamo dovrebbe essere più pienamente considerato è l’acido salicilico, un composto che svolge un ruolo centrale nello sviluppo della resistenza alle malattie locali e sistemiche alle infezioni patogene nelle piante.10 L’acido salicilico è presente in frutta e verdura, con erbe e spezie che sono una fonte particolarmente ricca.11,12

Janssen et al.13 hanno concluso che una dieta normale fornisce solo 0-6 mg di salicilati al giorno e nessuna aspirina misurabile.12 L’assunzione alimentare stimata di salicilati è stata basata su analisi urinarie in 17 volontari che mangiano un’ampia varietà di diete, ed è stato suggerito che l’assunzione era probabilmente troppo bassa per influenzare il rischio di malattia. Le concentrazioni di salicilato urinario, tuttavia, forniscono poche informazioni sulle concentrazioni ematiche o tissutali, poiché l’acido salicilico è ampiamente metabolizzato e la sua escrezione renale è influenzata da fattori come il pH e il flusso urinario e la presenza di altri acidi organici.7 In uno studio su 10 soggetti trattati con 40,5 mg di aspirina, il picco medio di concentrazione plasmatica di acido salicilico è stato di 11,8 µmol/l, con una DS di 8,18 µmol / l, indicando una grande variabilità interindividuale delle concentrazioni di acido salicilico dopo la stessa dose di aspirina.14 Inoltre, nessuno studio ha studiato se un’assunzione di salicilato dietetico di pochi milligrammi abbia benefici per la salute o meno. Paterson et al.15 ha identificato l’acido salicilico e altri due salicilati come costituenti normali del siero in individui che non assumono farmaci salicilati. I salicilati sono risultati presenti in ogni campione di siero analizzato. Lo stesso gruppo ha continuato a mostrare che concentrazioni sieriche più elevate di acido salicilico erano presenti nei vegetariani rispetto ai non vegetariani e che c’era sovrapposizione nelle concentrazioni sieriche tra i vegetariani e quelli che assumevano aspirina (75 mg al giorno).16

Postuliamo che i salicilati alimentari hanno proprietà benefiche a causa del loro effetto sul “processo infiammatorio”, un concetto che spiegherebbe perché sia l’aspirina che una dieta ricca di frutta e verdura aiutano a prevenire il cancro del colon-retto (Figura 1) e probabilmente altre malattie infiammatorie. I processi infiammatori sono coinvolti nella carcinogenesi e nella crescita del cancro.17 La maggior parte dei tumori umani del colon‐retto esprime alti livelli di cicloossigenasi‐2 (COX-2), un enzima chiave che catalizza la conversione dell’acido arachidonico in prostaglandine, contribuendo alla risposta infiammatoria.18 Ci sono due isoforme di COX; COX-1 è costitutivamente espresso in piastrine e altri tessuti, e COX-2 è un enzima indotto da vari fattori di crescita, interleuchine e lipopolisaccaridi in infiammazione, ma che può essere presente anche costitutivamente in alcuni tessuti.19 L ‘ espressione della COX-2 nei modelli animali è associata alla progressione tumorale.20 Si ritiene che l’aspirina e gli altri FANS riducano il rischio di cancro del colon‐retto, almeno in parte, inibendo l’attività della COX-2.21

L’attività antinfiammatoria dell’aspirina è dovuta al suo principale metabolita, l’acido salicilico,22 tuttavia l’acido salicilico è inattivo contro la COX sia nelle cellule rotte che nei preparati enzimatici purificati.23 È stato, tuttavia, trovato per essere un inibitore debole di entrambe le isoforme di COX in cellule intatte. In che modo l’acido salicilico esercita la sua azione antinfiammatoria? L’acido salicilico sembra inibire la trascrizione del gene COX‐2, 24, 25 inibizione che si verificano a concentrazioni riscontrate in quelli che assumono aspirina a basse dosi. La concentrazione di acido salicilico che ha inibito la trascrizione della COX‐2 del 50% è stata stimata a 5000 nmol/l, sebbene anche concentrazioni fino a 100 nmol/l sembrassero avere qualche effetto.25 La concentrazione sierica mediana di acido salicilico in un gruppo di vegetariani che non assumevano farmaci salicilati era di 107 nmol/l, con la concentrazione più alta di 2468 nmol/l.16 Proponiamo che le concentrazioni sieriche di acido salicilico, derivanti almeno in parte da fonti vegetali dietetiche, siano sufficientemente elevate in alcuni casi da ridurre la trascrizione del gene COX‐2. Questa azione proposta dei salicilati dietetici non esclude la possibilità che altri componenti di frutta e verdura abbiano proprietà simili o che i salicilati abbiano azioni in aggiunta alla loro inibizione della COX‐2, poiché vi sono prove che i FANS possono avere un effetto chemiopreventivo attraverso meccanismi indipendenti dalla COX.21

Nelle piante sottoposte ad attacco patogeno, l’acido salicilico contribuisce al contenimento dell’infezione, all’attivazione della morte cellulare e all’induzione della resistenza alle malattie locali e sistemiche.26 L’acido salicilico raggiunge questi effetti aumentando l’espressione genica di difesa, potenziando la morte cellulare e alterando l’espressione o l’attività di vari enzimi. Molte di queste azioni si verificano nelle piante a concentrazioni di acido salicilico paragonabili a quelle presenti nei pazienti che assumono aspirina a basse dosi. È possibile che alcuni geni comuni a piante e animali che governano antiche proteine conservate (o loro regioni), siano modulati dall’acido salicilico.27 Uno dei principali problemi nella ricerca salicilato, tuttavia, è che l’acido salicilico colpisce molti sistemi biologici diversi quando è presente a concentrazioni di mmol/l—concentrazioni molto superiori a quelle normalmente riscontrate nei pazienti che assumono aspirina a basse dosi.28 La nostra comprensione delle azioni dell’aspirina e dell’acido salicilico non è necessariamente migliorata da studi che coinvolgono tali concentrazioni.

In un contesto più ampio, i salicilati alimentari, come l’aspirina, possono avere benefici rispetto ad altre patologie ‘infiammatorie’ in cui è indotto il gene COX‐2. L’induzione del gene COX‐2 si verifica in alcuni tumori esofagei e gastrici, 29, 30 così come in monociti,macrofagi e fibroblasti, 31 cellule che sono coinvolte nell’aterosclerosi, ora riconosciuta come una malattia infiammatoria cronica.32 Tuttavia, le prove per i presunti effetti antinfiammatori dell’aspirina in queste condizioni sono meno ben consolidate. In effetti, è possibile che l’inibizione della COX‐2 nei casi di insufficienza cardiaca congestizia possa avere effetti deleteri.31

Qualsiasi ipotesi che pretenda di spiegare come un particolare componente della nostra dieta aiuti a ridurre il rischio di cancro del colon-retto, deve includere il riconoscimento dei suoi limiti, così come i suoi punti di forza. Le concentrazioni sieriche di acido salicilico dopo la somministrazione di aspirina sono superiori a quelle osservate nelle persone che non assumono farmaci salicilati. Ciò suggerisce che, anche se l’azione chemiopreventiva dell’aspirina dipende principalmente dalla formazione di acido salicilico, i salicilati alimentari possono ridurre il rischio di cancro del colon-retto molto meno dell’aspirina. Nessuno sa ancora quale dose di aspirina (o acido salicilico) è necessaria per produrre la chemioprevenzione del cancro.33 L’aspirina alla dose di 81 mg è stata trovata per ridurre le concentrazioni o la formazione di prostaglandine colorettali in due studi14, 34 ma non in un altro.35 In questi e in un altro studio, l’esame 36 delle concentrazioni basali di prostaglandina tissutale E2 prima della somministrazione di aspirina rivela una grande variabilità.14,34–36 Parte della variabilità delle concentrazioni tissutali di prostaglandine può essere dovuta all ‘ esposizione a diverse concentrazioni endogene di acido salicilico, con il cosiddetto basale che probabilmente riflette la concentrazione di acido salicilico e altre influenze. C’è stato uno studio randomizzato di aspirina (American Physicians Study) che non ha riportato alcuna differenza nell’incidenza del cancro del colon-retto tra aspirina (325 mg a giorni alterni) e placebo.37 Questo studio, tuttavia, è stato progettato principalmente per esaminare l’effetto dell’aspirina sulle malattie cardiovascolari e ha coinvolto solo un periodo di 5 anni di uso continuo, con follow‐up per 12 anni, periodi di tempo che potrebbero essere stati insufficienti per osservare un effetto.21

Crediamo che la nostra ipotesi possa essere testata per stabilirne la validità. Basse concentrazioni sieriche di acido salicilico dovrebbero aumentare il rischio di sviluppare adenomi colorettali e adenocarcinomi. La somministrazione di piccole dosi di acido salicilico deve essere studiata per determinare se questo composto ha un effetto sulla trascrizione del gene COX‐2 o qualsiasi altro effetto antinfiammatorio. Le misurazioni sieriche o urinarie dei salicilati sarebbero meglio intraprese rispetto alle assunzioni dietetiche in tali studi, poiché vi è una significativa variabilità tra gli individui nel metabolismo e nell’escrezione dell’acido salicilico. Inoltre, ci può essere variabilità nel contenuto di salicilato delle piante alimentari, determinato in parte attraverso la loro diversa esposizione all’attacco patogeno. La valutazione della dieta deve anche incorporare un esame dei diversi tipi di alimenti vegetali, come spezie ed erbe aromatiche.

La nostra ipotesi di base è che l’azione chemiopreventiva dell’aspirina sia dovuta principalmente al suo principale metabolita, l’acido salicilico, e i salicilati alimentari possono avere lo stesso effetto (Figura 1). È anche eminentemente possibile che i salicilati naturali contribuiscano agli altri benefici riconosciuti di una dieta sana.