Table I.

TopicalCold avoidance and physical protectionTopical steroids, class I or IIMupirocin 2% ointment for wound infectionsSystemicNifedipine ER 30mg/day, or diltiazem ER 30mg/dayPentoxifylline 400mg 3 times/dayHydroxychloroquine 6.0 to 6.5mg/kg IBWHydroxychloroquine + quinacrine 100mg dailyChloroquine <3.5mg/kg IBW +/- quinacrine 100mg dailyDapsone 50mg/dayPrednisone 0.5 to 0.75 mg/kg/dayMethotrexate 5 a 25 mg/weekMycophenolate mofetil da 2 a 3g/giorno

Approccio terapeutico ottimale per questa malattia

L’obiettivo del trattamento di gelone LE è quello di prevenire lo sviluppo di nuove lesioni e accelerare la guarigione delle lesioni attuali si spera di evitare disagio e cicatrici. La valutazione della risposta al trattamento deve concentrarsi sul miglioramento dell ‘ eritema e delle lesioni DLE attive coesistenti. La dispigmentazione e le cicatrici stabilite non si risolvono con i trattamenti di cui sopra, ma possono lentamente migliorare nel tempo. Cosmetici come Covermark e Dermablend possono essere utilizzati per la dispigmentazione in aree esteticamente sensibili, come il viso.

Gli ambienti freddi e umidi devono essere evitati e l’uso della protezione fisica è fondamentale per la prevenzione e il trattamento delle lesioni. Nel complesso, il trattamento è difficile nel lupus gelone e nessun agente è ritenuto superiore. Inoltre, le lesioni tendono ad essere persistenti e richiedono più tempo per rispondere alle terapie CLE.

I fumatori di sigarette hanno maggiori probabilità di sviluppare CLE e SLE e soffrono di malattie più gravi. Gli antimalarici possono essere meno efficaci nei fumatori e i fumatori hanno maggiori probabilità di avere malattie della pelle refrattarie a tutte le terapie. Ciò è particolarmente vero per il gelone, dati gli effetti del fumo sulle lesioni delle pareti dei vasi. Di conseguenza, tutti i pazienti con CLE e SLE devono essere consigliati sulla cessazione del fumo.

Terapia topica

Per iniziare, gli steroidi topici possono essere avviati come terapia di prima linea, con o senza inibitori della calcineurina. Gli steroidi topici della classe I o II dovrebbero essere provati in pazienti con la malattia delicata della pelle prima di iniziare le terapie sistemiche. I punti di forza steroidi più bassi possono essere utilizzati sul viso. Gli inibitori attuali della calcineurina possono anche essere efficaci ed offrire un rischio diminuito di sviluppo di telangiectasia rispetto agli steroidi attuali. La combinazione di steroidi topici e inibitori della calcineurina può fornire un ulteriore vantaggio.

Le fessure aperte sono comuni nel lupus gelatinoso e sono soggette a infezioni. Può essere utilizzato l’uso di antibiotici topici, come l’unguento mupirocin 2%.

Calcio antagonisti

Per i trattamenti sistemici, calcio antagonisti, come nifedipina XL 30 mg al giorno, può essere utilizzato per ridurre al minimo la vasocostrizione. Questa dose può essere increaed a 60mg un il giorno in 4-6 settimane se gli effetti sono insoddisfacenti. Sebbene si tratti di piccole dosi di calcio-antagonisti, il monitoraggio della pressione arteriosa è ancora necessario per evitare l’ipotensione sintomatica. Prima di iniziare la terapia deve essere misurata una pressione arteriosa basale e ripetuta in 2-4 settimane. Quando si interrompe questo farmaco, la dose deve essere ridotta gradualmente.

Altri effetti collaterali includono edema periferico, mal di testa, vertigini e vampate di calore; tutti sono il risultato dell’effetto vasodilatatore dei bloccanti dei canali del calcio. Meno comunemente, possono verificarsi iperplasia gengivale, reazioni di fotosensibilità e sviluppo di telangiectasia. Molti di questi effetti indesiderati possono essere trattati abbassando la dose.

Pentossifillina

Pentossifillina riduce la viscosità del sangue e migliora la flessibilità eritrocitaria. È stato efficace nel trattamento del lupus locale di gelone da solo o in combinazione con nifedipina. Una dose di 400mg 3 – 4 volte al giorno è ben tollerata, ma richiede tipicamente 2-4 mesi affinchè un beneficio terapeutico massimo sia notato. Gli effetti indesiderati comuni includono nausea, disturbi gastrointestinali (GI) e mal di testa. Deve essere evitato nei pazienti con grave malattia cardiaca e disfunzione renale.

Antimalarici

Per lesioni refrattarie o estese, sono garantite altre terapie sistemiche. Gli antimalarici impiegano più tempo per avere effetto nel lupus gelatinoso rispetto ad altre lesioni CLE, ma dato il profilo di sicurezza e le frequenti lesioni cutanee concomitanti di DLE, deve essere provato insieme ai calcio-antagonisti, con o senza pentossifillina, come terapia di prima linea. Gli antimalarici inibiscono l’aggregazione piastrinica e la formazione di trombi, che si pensa contribuiscano al loro meccanismo d’azione nel lupus gelatinoso.

L’idrossiclorochina è il trattamento di scelta rispetto alla clorochina dato il suo minor rischio di tossicità oculare. In genere, l’idrossiclorochina viene avviata da 200 mg a 400 mg al giorno. Per evitare tossicità oculare, la dose giornaliera non deve superare i 6,5 mg / kg di peso corporeo ideale (IBW) al giorno. Il peso corporeo ideale è calcolato come segue: 45,5 kg ( utilizzare 50 kg per i maschi) + 2,3 kg per ogni pollice oltre 5 piedi; o 45,5 kg + 2,3 kg * (altezza -60). Sebbene CLE come DLE si risolva tipicamente entro 3 mesi dall’inizio della terapia antimalarica, il lupus gelatinoso può persistere. Questo non deve essere preso come fallimento del trattamento per il lupus gelatinoso.

Gli antimalarici devono essere usati per almeno 4-5 mesi nel trattamento del lupus gelatinoso prima di ritenerli inefficaci. Tuttavia, se il miglioramento non è soddisfacente dopo 10-12 settimane, quinacrine 100 mg al giorno può essere aggiunto. La quinacrina può essere ottenuta solo in una farmacia di composizione. Può cuase giallo scolorimento della pelle. Se la combinazione di idrossiclorochina e chinacrina sono inefficaci, due opzioni sono (1) passare a clorochina e quinacrina o (2) iniziare dapsone 50 mg al giorno.

La clorochina è iniziata tipicamente ad una dose di 250mg 5-7 giorni alla settimana e non dovrebbe superare 3.5 mg/kg IBW al giorno. La dose efficace più bassa possibile deve essere utilizzata per la terapia di mantenimento. Antimalarici possono essere utilizzati in modo sicuro per lunghi periodi di tempo.

Dapsone

Dapsone ha dimostrato in alcuni casi di essere efficace nel lupus gelatinoso. Una dose iniziale di 50 mg al giorno può essere aumentata di 25 mg ogni settimana a 150 mg al giorno se i test di laboratorio lo consentono. Le dosi di mantenimento basse quanto 50mg possono essere usate una volta che la malattia è stabile.

Gli effetti avversi gravi sono correlati all’ematotossicità e possono essere visti come anemia emolitica e/o metaemoglobinemia. Entrambi sono dose-dipendenti e si verificano, in una certa misura, in tutti i pazienti che assumono dapsone. Un livello di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) deve essere testato in tutti i pazienti considerati per il dapsone, poiché il rischio di anemia emolitica è significativamente aumentato se c’è una carenza.

Si può osservare una neuropatia motoria periferica che tipicamente si risolve completamente dopo la riduzione della dose o la sospensione del farmaco. L’agranulocitosi è un effetto avverso grave e idiosincratico del dapsone. I pazienti sperimenteranno normalmente un calo di emoglobina 2g / dL, ma gocce maggiori inferiori a 10g / dL richiedono un aggiustamento della dose. I pazienti possono sperimentare un calo clinicamente non importante nella loro saturazione 02, che non viene monitorata di routine.

I test di laboratorio basali includono CBC con pannello metabolico differenziale e completo (test di funzionalità epatica e funzionalità renale), analisi delle urine e livello di G6PD. Durante ogni visita valutare neuropatia motoria periferica, CBC con differenziale e LFTs (ogni 1 settimana mentre la dose viene aumentata, quindi mensilmente per 3 mesi, quindi ogni 3 mesi).

Se il CLE non risponde alla terapia di prima linea, può essere necessario l’uso di immunosoppressori risparmiatori di steroidi. Tuttavia, poco o nessun dato esiste per il loro uso in lupus gelone. Per la malattia grave e quei casi che hanno altre forme di CLE e/o SLE, questi agenti possono essere giustificati.

L’uso di prednisone per i casi gravi può aiutare con un rapido miglioramento, ma l’uso a lungo termine dovrebbe essere evitato. L’aggiunta di un agente steroide-sparing per permettere che lo steroide si assottigli sia imperativo. Non esistono dati su quale modalità immunosoppressiva sia superiore. Tutti prendono circa 6 a 1 settimane per entrare in vigore nel lupus gelone. Da notare, antimalarici e calcio-antagonisti possono essere continuati, in combinazione con questi altri agenti.

Prednisone

Data la natura cronica e ricorrente della maggior parte dei sottoinsiemi di CLE, l’uso di steriodi è raccomandato solo per malattie gravi o refrattarie. Il prednisone è stato utilizzato nel lupus gelatinoso grave a dosaggi da 0,5 mg / kg / die a 0,75 mg / kg / die con rapido miglioramento delle lesioni. Tuttavia, le lesioni si sono ripresentate una volta interrotto il prednisone. L’uso di un agente steroide-risparmiatore è garantito per permettere la conicità di prednisone. Questo può richiedere da 3 a 4 settimane per raggiungere. Il prednisone non deve essere usato da solo, poiché le lesioni si ripresentano una volta interrotto il prednisone. Si raccomanda di affusolare il prednisone come tollerato una volta che le lesioni CLE sono stabili.

Gli effetti collaterali ben noti del prednisone includono aumento di peso, ritenzione di liquidi, disturbi psichiatrici, ipertensione e iperglicemia. Osteoporosi, miopatia e cambiamenti cushingoidi sono ulteriori reazioni avverse che possono essere evitate con brevi corsi terapeutici. Da notare, l’osteonecrosi può verificarsi anche con brevi cicli di prednisone.

Metotrexato

Il metotrexato (MTX) nel lupus eritematoso può essere usato in dosi da 5 a 25 mg settimanali. MTX richiede tipicamente 3 a 4 settimane per il miglioramento clinico. Tuttavia, il lupus di gelone può richiedere un po ‘ più di tempo. Una dose tipica della prova è 5mg e poi aumenta settimanale 5mg alla dose stata necessaria per controllare i sintomi. Deve essere utilizzata la dose di mantenimento più bassa possibile necessaria per controllare la malattia. Dosaggio a partire da 5 mg a settimana è stato utilizzato con successo per mantenere la remissione clinica in CLE.

Un potenziale di epatotossicità, con uso a lungo termine, e tossicità polmonare sono considerazioni importanti. I pazienti che bevono alcol non devono ricevere MTX e l’epatite virale sottostante, l’obesità e il diabete sono associati ad un aumentato rischio di epatotossicità, inclusa la fibrosi epatica. La soppressione del midollo osseo è una grave reazione avversa. I fattori di rischio per questo effetto collaterale includono interazioni farmacologiche (TMP/SMX e FANS), insufficienza renale, età avanzata (>65) e nessuna integrazione di folato. I CBC frequenti sono importanti per monitorare questa reazione avversa e tutti i pazienti devono essere sottoposti a supplementazione di folato.

I test di laboratorio al basale devono includere CBC, pannello metabolico completo (funzionalità epatica e renale), sierologie dell’epatite B e C e test dell’HIV. Dopo la prima dose di MTX, un CBC e test di laboratorio di funzionalità epatica devono essere eseguiti in 1 settimana. Se i test di laboratorio sono normali, è necessario ripetere il test della CBC e della funzionalità epatica, ogni settimana all’aumentare della dose e successivamente mensilmente per 3 mesi.

Dopo un anno di una dose stabile senza tossicità grave, il monitoraggio del sangue può diminuire ogni 3 mesi. La funzione renale può essere valutata una volta all’anno o prima se si sospetta una disfunzione renale. Le iniezioni intramuscolari settimanali possono migliorare l’intolleranza di GI dovuto MTX orale.

Micofenolato Mofetile

Micofenolato mofetile (MMF) è ben tollerato e si è dimostrato efficace nel CLE e nel LES. La reazione avversa più comune da questo terapeutico è GI effetti collaterali, tra cui nausea, vomito, diarrea e crampi addominali. Questi sintomi sono tipicamente dose-dipendenti e possono essere evitati iniziando con una dose più bassa. Nei pazienti con effetti collaterali GI, si può iniziare con 500 mg una o due volte al giorno e quindi titolare la dose, per tollerabilità, ogni 2-4 settimane fino alla dose obiettivo di 2-3 g/die. Come con qualsiasi immunosoppressore, MMF può aumentare il rischio di infezioni.

Gli effetti indesiderati meno comuni includono mielosoppressione e transaminite. MMF richiede in genere circa 4 settimane per avere effetto.

I test di laboratorio al basale includono CBC con test differenziali e di funzionalità epatica. Gli esami di laboratorio devono essere controllati 2 settimane dopo l’inizio della terapia e 2 settimane dopo l’aumento della dose. Si raccomandano test mensili di CBC e funzionalità epatica per il primo anno, quindi ogni 3 mesi. Le dosi di mantenimento da 1,5 a 3 g al giorno possono essere utilizzate in modo sicuro.

Gestione del paziente

La diagnosi di lupus gelatinoso può essere difficile. È importante escludere altre sindromi indotte dal freddo prima di iniziare la terapia. Il lupus gelatinoso è persistente, quindi una volta che le lesioni si sono sviluppate possono richiedere da 4 a 6 mesi per risolversi. È giustificato concedere un tempo più lungo per l’osservazione prima di cambiare modalità terapeutiche. Inoltre, la cessazione dello sviluppo di nuove lesioni può essere utilizzata come indicatore della stabilizzazione della malattia.

Tutti i pazienti con nuova diagnosi di CLE devono essere informati sullo specifico decorso della malattia, incluso qualsiasi potenziale rischio di cicatrici e deturpazioni. La stragrande maggioranza dei pazienti con CLE, in particolare CLE cronico (CCLE) e CLE sistemico (SCLE), ha una malattia che colpisce principalmente la pelle. Questi pazienti devono essere rassicurati che la loro progressione della diasi è relativamente benigna.

Il passo successivo è fornire ai pazienti modalità terapeutiche che minimizzino la progressione della malattia e migliorino la risposta al trattamento. Tutti i pazienti devono essere consigliati per evitare il freddo e la protezione. Su una nota simile, il ruolo del fumo nella gravità della malattia deve essere sottolineato alla visita iniziale. Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a smettere di fumare e iniziare un programma per smettere di fumare.

L’obiettivo di qualsiasi terapia per il lupus gelatinoso è quello di ridurre al minimo lo sviluppo di nuove lesioni e accelerare la guarigione delle lesioni più vecchie. Le terapie cardine per la maggior parte dei sottoinsiemi CLE includono terapie topiche e antimalarici. Entrambe queste terapie hanno reazioni avverse gravi limitate. Tuttavia, i pazienti con malattia refrattaria o diffusa possono avere bisogno di terapie che comportano rischi di effetti collaterali più elevati. È importante discutere tutti gli effetti indesiderati e le linee guida per il monitoraggio prima di iniziare la terapia.

Dopo gli antimalarici, non esiste un agente superiore nel trattamento delle lesioni da lupus gelatinoso. Pertanto, quando si sale la scala terapeutica, è necessaria una terapia individualizzante per ciascun paziente in base alle loro comorbilità. Inoltre, dopo la clearance delle lesioni attive del lupus gelatinoso, le terapie devono essere ridotte alla dose efficace più bassa o interrotte.

Scenari clinici insoliti da considerare nella gestione del paziente

Varianti autosomiche dominanti del lupus gelatinoso sono state associate a mutazioni in TREX1. Geloni è un termine generico usato per una lesione tissutale correlata al freddo e può essere idiopatico o visto in anoressia (BMI < 5% della popolazione normale), mielodisplasia e sepsi. Nell’anoressia possono avere maggiori probabilità di sviluppare geloni, ma non lupus geloni.

Qual è la prova?

Doutre, MS, Beylot, C, Beylot, J, Pompougnac, E, Royer, P. “Lupus eritematoso di gelone: rapporto di 15 casi”. Dermatologia. vol. 184. 1992. pp. 26-8. (Uno studio retrospettivo che descrive le caratteristiche cliniche, istologiche e di laboratorio di 15 casi di lupus gelatinoso. Le opzioni di trattamento efficaci sono brevemente discusse.)

Millard, LG, Rowell, NR. ” Chilblain lupus erythematosus (Hutchinson)”. Br J Dermatol. vol. 98. 1978. pp. 497 (Le lesioni del gelone sono descritte in una tabella di 17 casi, compresa la posizione della lesione, i risultati di laboratorio e istologici. Di particolare nota è la progressione delle lesioni perniotiche nonostante la risoluzione delle lesioni DLE concomitanti.)

Su, WPD, Perniciaro, C, Rogers, RS, White, JW. “Chilblain lupus erythematosus (lupus pernio): clinical review of the Mayo clinical experience and proposal of diagnostic criteria”. Cutis. vol. 54. 1994. pp. 395 (Sulla base di cinque casi e una revisione della letteratura, gli autori propongono un criterio diagnostico per il lupus eritematoso gelone.)

Boehm, I, Bieber, T. “Chilblain lupus erythematosus Hutchinson: successful treatment with mycophenolate mofetil”. Arch Dermatol. vol. 137. 2001. pp. 235-6. (L’articolo discute i trattamenti utilizzati per il lupus di gelone e il primo caso di micofenolato mofetile per trattare un caso refrattario di lupus eritematoso di gelone.)

Kalia, S, Dutz, JP. “Nuovi concetti nell’uso antimalarico e modalità di azione in dermatologia”. Terapia dermatologica. vol. 20. 2007. pp. 160-74. (Una discussione completa del meccanismo d’azione degli antimalarici, compresa l’inibizione dell’aggregazione piastrinica e la formazione di trombi.)